سنتز، نامگذاری، و خواص گروه عملکردی آمید

در این پست، ما سعی خواهیم کرد یک نمای کلی از آمیدها ارائه دهیم. ما یک نمای کلی از نام‌گذاری آمید، دو ویژگی مهم آمیدها که تفاوت زیادی با آمین‌ها دارند، ارائه می‌کنیم و به سه استراتژی کلیدی برای سنتز آمید می‌پردازیم.

1. نامگذاری گروه عملکردی آمید: آمیدهای اولیه، ثانویه و سوم

“آمیدها” چیزی است که ما آن را آمینی می نامیم که دارای یک گروه کربونیل متصل است. گروه عاملی آمید به آمین ها است همانطور که استرها به الکل ها هستند.

به طور گیج کننده ای، کلمه “آمید” همچنین برای اشاره به پایه مزدوج آمین ها، مانند آمید سدیم (NaNH2) و لیتیوم دی ایزوپروپیل آمید (LDA) استفاده می شود. گاهی اوقات با نامیدن آنها به عنوان “بازهای آمیدی” متمایز می شوند. دیگران از تلفظ کمی متفاوت برای متمایز کردن این دو استفاده می کنند (ayyy-myde و aaah-midd). مانند هر همنام دیگر، کلید زمینه است.

مانند آمین ها، نامگذاری مورد استفاده برای آمید به تعداد کربن های متصل به نیتروژن بستگی دارد.

آمید اولیه (1 درجه) دارای نیتروژن متصل به یک کربن است. یک آمید ثانویه (2 درجه) دارای نیتروژن متصل به دو کربن است. یک آمید سوم (3 درجه) دارای نیتروژن متصل به سه کربن است. یک آمید حلقوی لاکتام نامیده می شود.

وقتی نیتروژن آمیدی جایگزین‌هایی غیر از هیدروژن دارد، برای جلوگیری از سردرگمی، آنها را با استفاده از پیشوند N- مشخص می‌کنیم. به عنوان مثال، N-methylpropionamide پیوستن یک گروه متیل را به نیتروژن مشخص می کند. بدون پیشوند N-، ممکن است فرض شود که گروه متیل به کربن متصل شده است، که یک مولکول کاملاً متفاوت است.

2. آمیدها در مقابل آمین ها: کمتر اساسی، اسیدی تر

چسباندن یک گروه کربونیل به یک آمین دو اثر شدید بر خواص نیتروژن دارد.

اول اینکه، نیتروژن های آمیدی به طور قابل توجهی کمتر از نیتروژن های آمینی هستند. این عمدتاً نتیجه جابجایی جفت تک نیتروژن در پیوند pi کربونیل است. در واقع اساسی ترین موقعیت یک آمید نیتروژن نیست بلکه اکسیژن (!) است. [یادداشت 1]
دوم اینکه پیوندهای N-H آمیدها بسیار اسیدی تر از پیوندهای N-H آمین هستند. چرا؟ باز هم محلی سازی گروه کربونیل متصل به جفت تنها پایه مزدوج اجازه می دهد تا از طریق رزونانس خارج شود. pKa استامید (17) حدود 20 مرتبه قدر اسیدی تر از آمونیاک است (38).

سومین ویژگی ظریف تر آمیدها این است که آنها معمولاً چرخش محدودی در مورد پیوند C-N دارند. شکل رزونانسی که در آن پیوند C-N وجود دارد آنچنان سهم قابل توجهی در ترکیب رزونانس دارد که می توان پیوند C-N را دارای “خصلت پیوند دوگانه جزئی” تصور کرد. [در این پست در مورد صرف و تشدید، دیدیم که “آمیدهای سر پل”، که فاقد همپوشانی مداری لازم برای وقوع این تشدید هستند، نسبت به آمیدهای “معمولی” درجه‌ای ناپایدارتر هستند.]

3. سنتز آمیدها، بخش 1. جایگزینی آسیل هسته دوست از آسیل هالیدها (یا انیدریدها) با آمین ها

گروه‌های اسیل متصل به گروه‌های ترک خوب مانند کلریدهای اسید یا انیدریدهای اسیدی می‌توانند به راحتی با نوکلئوفیل‌های آمین جایگزین آسیل‌های هسته دوست شوند.

اگر فقط کربوکسیلیک اسید برای شروع در دسترس باشد، استفاده از معرف مانند تیونیل کلرید (SOCl2) برای تبدیل کربوکسیلیک اسید به کلرید اسید اولین گام خوب در تبدیل کربوکسیلیک اسید به آمید است. (PCl3، PCl5، oxalyl chloride و انبوهی از معرف های دیگر نیز می توانند کار کنند). از طرف دیگر، تیمار کربوکسیلیک اسید با یک آسیل هالید یک انیدرید تولید می کند که می تواند موثر باشد.

هالیدها (به عنوان مثال Cl-) و کربوکسیلات ها (RCO2- ) بازهای بسیار ضعیف تری هستند و بنابراین گروه های ترک بسیار بهتر از HO- هستند. بنابراین با افزودن یک آمین به یک آسیل هالید یا اسید انیدرید، جایگزینی آسیل نوکلئوفیل می تواند در شرایط بسیار ملایم تری رخ دهد و در نتیجه آمید مورد نظر ما ایجاد شود.

(می‌توان آمیدها را از طریق واکنش استرها با آمین‌ها به دست آورد، اما با توجه به اینکه آلکوکسیدها [RO– ] گروه‌های خروجی ضعیف‌تری نسبت به هالیدها یا کربوکسیلات‌ها هستند، این روش به شرایط اجباری بیشتری نیاز دارد.)

نکته ای که در مورد هالیدهای اسیدی باید به آن توجه کرد این است که این فرآیند یک معادل واحد از HCl را به عنوان یک محصول جانبی تولید می کند. در غیاب هر پایه اضافی، حداکثر بازده این روش 50٪ خواهد بود، زیرا HCl هر آمینی را پروتونه می کند و آن را به یک نمک آمونیوم غیر هسته دوست تبدیل می کند.

یکی از راه‌های اطمینان از تکمیل شدن واکنش، افزودن معادل دوم آمین است. تمرین های دیگری نیز وجود دارد

راه‌های حل این مشکل، که من آن‌ها را در پاورقی گذاشته‌ام.

اگر در مورد مکانیسم جایگزینی آسیل نوکلئوفیلیک نیاز به تجدید نظر دارید، اینجا شناور را برای یک تصویر پاپ آپ یا باز کردن پیوند تصویر در اینجا نگه دارید:
[اینجا را کلیک کنید و تصویری از مکانیسم ظاهر می شود].

4. سنتز آمیدها، قسمت 2: هیدرولیز جزئی نیتریل ها

یکی از راه‌های فکر کردن به نیتریل‌ها این است که آنها اسیدهای کربوکسیلیک پوشانده هستند. اگر با اسید آبی و حرارت زیاد درمان شوند – شرایط پتک – می‌توانند به اسیدهای کربوکسیلیک هیدرولیز شوند.

یکی از واسطه های این فرآیند یک آمید اولیه است.

بنابراین اگر از تکنیک پتک کمی مهربان‌تر و ملایم‌تر استفاده کنیم، گاهی اوقات می‌توان آمید را قبل از هیدرولیز شدن به اسید کربوکسیلیک از مخلوط واکنش خود خارج کرد.

تصویر زیر نشان می‌دهد که چگونه می‌توان یک آمید را از یک پیش‌ساز آلکیل هالید، از طریق واکنش Good-ol’ SN2 سنتز کرد:

منظور از “خفیف” چیست؟ یک مجموعه از شرایط برای هیدرولیز فنیل استامید (PhCH2CN) به PhCH2CONH2 شرایط واکنش را به صورت “HCl، H2O، 40-50 درجه سانتی گراد، 1 ساعت” ارائه می دهد. [برای یک روش آزمایشی با جزئیات عاشقانه، به اینجا بروید]

5. سنتز آمیدها، بخش 3: استفاده از یک معرف آبگیری (مانند DCC)

سنتز پنی سیلین V در سال 1957 توسط گروه جان شیهان در MIT به عنوان یکی از دستاوردهای قهرمانانه شیمی آلی دوران پس از جنگ است. مشکل اصلی ساخت آمید حلقوی (حلقه β-لاکتام) بود که در شرایط اسیدی بسیار ناپایدار است. این اهمیت چندانی نداشت، زیرا بتالاکتام همچنین کلید مکانیسم عمل پنی سیلین است: تداخل در سنتز دیواره سلولی باکتری. تلاش برای ساخت این آمید حلقوی با تبدیل یک اسید کربوکسیلیک به یک آسیل هالید با SOCl2، PCl3، PCl5، و تعداد زیادی روش دیگر، همگی شکست خوردند. [توجه داشته باشید]

در پاسخ، گروه شیهان هوشمندانه یک معرف آب‌گیری بسیار ملایم اختراع کرد: N، N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) که امکان تشکیل آمیدها را در شرایط بسیار ملایم در pH خنثی می‌داد.

امروزه، DCC (و پسرعموی کاربردی تر آن، EDC ) به طور گسترده برای سنتز آمیدهای حساس – به ویژه پپتیدها – در شرایط بسیار ملایم استفاده می شود.

در شرایط واکنش، اکسیژن کربوکسیلات به کربن الکتروفیل DCC می‌چسبد و چیزی را می‌سازد که ما آن را «استر فعال» می‌نامیم – به عبارت دیگر، استری که در واقع گروه ترک مناسبی دارد (برخلاف بیشتر استرها که ندارند). سپس استر فعال توسط آمین در یک جایگزینی کلاسیک آسیل نوکلئوفیل مورد حمله قرار می گیرد که منجر به تشکیل آمید می شود.

با نگاهی به محصول جانبی، توجه داشته باشید که دو هیدروژن (هر کدام به نیتروژن متصل هستند) و یک اکسیژن (به کربن مرکزی متصل هستند) وجود دارد. اینجاست که H2O رفته است!

از آنجایی که این پست به طرز مضحکی طولانی می شود، من مکانیسم این تصویر پاپ آپ را ذخیره کرده ام.

از آنجایی که این واکنش در شرایط خنثی رخ می دهد، در سنتز پپتیدها بسیار مفید است، که می توانند تحت راسمی شدن (در واقع اپیمر شدن) در هر دو شرایط بازی و اسیدی قرار گیرند.

6. خلاصه: سه روش موثر برای سنتز آمیدها

اجازه دهید با خلاصه کردن این سه روش مهم (اما به هیچ وجه جامع) برای ساخت آمیدها به پایان برسانیم:

این پست ما درباره نکات اصلی نام‌گذاری، خواص و سنتز آمید را به پایان می‌رساند. برای روش جایزه سنتز آمید، ادامه مطلب را بخوانید.

7. اجازه دهید به طور خلاصه روش چهارم و کمتر مهم را در نظر بگیریم: نیروی بی رحم

از آنجایی که معمولاً در کتاب‌های درسی به آن پرداخته می‌شود، بیایید با در نظر گرفتن یک احتمال چهارم نتیجه گیری کنیم – ساده‌ترین احتمالی که می‌توان تصور کرد. اگر یک اسید کربوکسیلیک بگیریم و آن را با یک آمین ترکیب کنیم، به این امید که یک آمید تشکیل شود. چه اتفاقی می افتد؟

آمین ها باز هستند و اسیدهای کربوکسیلیک اسید هستند. این دو را با هم اضافه کنید و نمک بی ضرری بدست آورید.

گاهی اوقات می توان از طریق گرم کردن نورهای روز زنده از این نمک در یک لوله مهر و موم شده، آمید تولید کرد و معادل آب را خارج کرد. این روش پیرولیز نامیده می شود.

این روش اگر مستقیم نباشد چیزی نیست و تمام ظرافت های یک هویتزر را دارد.

مشکل پیرولیز این است که گروه HO- یک اسید کربوکسیلیک یک گروه ترک وحشتناک است.

برای تشکیل یک آمید از این گونه، اکسیژن کربوکسیلات (O-) باید به نحوی خارج شود. این کار آسانی نیست، زیرا پایه مزدوج O- آنیون دوگانه O2-  است. در هر فهرستی از گروه‌های ترک، O2– جایی بین «معموم» و «فوغ و افتضاح» قرار می‌گیرد.

با این حال، اگر کسی با معادل شیمیایی چکش ثور به این نمک برخورد کند: نیروی بی رحم، گرمای زیاد، یک سری انتقال پروتون از نمک آمونیوم ممکن است رخ دهد. در نهایت H2O را آزاد می کند و پیوند C-N را تشکیل می دهد.

این فرآیند پیرولیز (pyro = آتش، لیز = شکستن) نامیده می شود.

در موارد خاص، به ویژه آمیدهای ساده و همچنین در تشکیل لاکتام های ساده، فرآیند می تواند رضایت بخش باشد.

با این حال، در بسیاری از موارد دیگر، منجر به تشکیل قیر سیاه در انتهای فلاسک شما می شود که ممکن است هیچ محصول مفیدی از آن به دست نیاید.

همانطور که هر شیمیدان آلی می تواند به شما بگوید، راه های متنوعی برای ایجاد اینتراک وجود دارد

قیر سیاه رومیزی را در پایین فلاسک خود قرار دهید، و این فقط یک روش است. به این فکر کنید که هنوز چقدر باید کشف کنید!

“Hammer of Thor” جستجوی تصویر گوگل مربوط به شیمی بود، اما به طرز شگفت انگیزی NSFW.

یادداشت

مقاله مرتبط و سرگرم‌کننده: Amides: Humble but مفید (از اخبار مهندسی و شیمی).

[توجه 1] همچنین یک اثر القایی وجود دارد که به موجب آن اکسیژن الکترونگاتیوی (الکترون منفی 3.44) روی الکترون‌های کربن متصل می‌کشد که به نوبه خود الکترون‌های نیتروژن را می‌کشد.

نکته 2. یک روش بسیار متداول برای انجام این واکنش استفاده از شرایطی است که به آن شرایط شوتن-باومن گفته می شود، که در آن واکنش دهنده ها را در حلالی مانند دی اتیل اتر یا دی کرومتان می گیریم و محلول آبی NaOH اضافه می کنیم و در نتیجه یک حالت دو فازی ایجاد می شود. مخلوط هر نمک آمونیومی که تشکیل می‌شود می‌تواند در فاز آبی حل شود، پس از آن توسط باز اضافی خنثی شده و به فاز آلی باز می‌گردد. آمین ها به طور کلی هسته دوست تر از یون های هیدروکسید هستند، بنابراین هیدرولیز کلرید اسید برای تولید اسید کربوکسیلیک معمولاً مشکلی نیست.

نکته 3.

“در زمان سنتز موفقیت آمیز پنی سیلین V در سال 1957، من مشکل تلاش برای سنتز پنی سیلین با روش های کلاسیک را با تلاش برای تعمیر فنر اصلی یک ساعت خوب با سندان، چکش و انبر آهنگر مقایسه کردم” – جان. سی شیهان

نکته 4. مشکل استفاده از DCC این است که محصول جانبی، DCU، درد بسیار زیادی دارد که باید از شر آن خلاص شوید. اکثر محصولات جانبی با استفاده از کروماتوگرافی ستونی به راحتی حذف می شوند. نه DCU با توجه کمی به قطبیت حلال، DCU از یک ستون به آرامی، به صورت قطره‌ای و ریزش بیرون می‌آید و هر کسری را در حین حرکت، آلوده می‌کند. EDC  [1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide]  گونه‌ای از DCC است که دارای واحد آمین سوم است. بنابراین، یک شستشوی ساده با اسید در حین کار تمام اوره را از بین می برد و باعث صرفه جویی در زمان و سردرد می شود.

تصویر زیر آخرین مرحله سنتز شیهان را با استفاده از DCC نشان می دهد.

تصویر: کارمن درال/اخبار شیمی و مهندسی

خودت امتحان کن

 

 

 

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

هیدرولیز نیتریل:

فنیل استامید
ویلهلم ونر
Org Synth. 1952، 32، 92
DOI: 10.15227/orgsyn.032.0092
شرایطی که در اینجا برای هیدراتاسیون نیتریل به آمید استفاده می شود نسبتاً ملایم است – برای تقریباً 1 ساعت از دمای 40 درجه سانتیگراد استفاده می شود.
هیدرولیز نیتریل با هدایت هالید
جیمز ام.فوتیس
چهار وجهی لت. 1980، 21 (37)، 3539-3540
DOI: 10.1016/0040-4039(80)80228-0
این یک روش مفید برای هیدرولیز انتخابی نیتریل ها به آمیدهای اولیه است، به ویژه در مورد آروئیل سیانیدها (به عنوان مثال PhCOCN).
تبدیل آسان و بسیار انتخابی نیتریل ها به آمیدها از طریق هیدراتاسیون غیرمستقیم کاتالیز شده با اسید با استفاده از TFA یا AcOH-H2SO4
جاروگو ناراسیمها مورتی و نیدی سینگال
مجله شیمی آلی 2005، 70 (5)، 1926-1929
DOI: 10.1021/jo048240aSchotten-Bauman واکنش:
شماره 4 و 5 مقالات اصلی توسط Schotten و Baumann در مورد سنتز آمید دوفازی ساده هستند.
Ueber die Oxydation des Piperidins
شوتن، سی.
بر. 1884، 17 (2)، 2544-2547
DOI: 10.1002/cber.188401702178
Ueber eine einfache Methode der Darstellung von Benzoësäureäthern
باومن، ای.
بر. 1886، 19 (2)، 3218-3222
DOI: 10.1002/cber.188601902348
سنتز کل انانتیو انتخابی (-)-کیبدلون C
جان آر. باتلر، چائو وانگ، جیانوی بیان، و جوزف ام. آماده
مجله انجمن شیمی آمریکا 2011، 133 (26)، 9956-9959
DOI: 1021/ja204040k
واکنش فروتن Schotten-Baumann حتی در نیاز به سنتز کل استفاده می شود – در این مورد، از آن برای تولید لاکتام در 4 از 5 و 6 استفاده می شود!
بنزویل پیپریدین
مارول، سی. اس. لازیر، دبلیو.
سازمان مصنوعی. 1929، 9، 16
DOI: 10.15227/orgsyn.009.0016
این روش از Organic Syntheses، منبعی از روش‌های آزمایشگاهی آلی مصنوعی مستقل آزمایش‌شده و قابل تکرار، یک سنتز کلاسیک آمید Schotten-Baumann است.
فرآیندی با توان عملیاتی بالا برای والزارتان
اولریش بوتلر، ماتیاس بوهم، پیتر سی فوئنفشیلینگ، توماس هاینز، ژان پل موتز، اولریش اونکن، مارتین مولر و ورنر زاگ
تحقیق و توسعه فرآیند آلی 2007، 11 (5)، 892-898
DOI: 1021/op700120n
Organic Process & Research Development (“OPRD”) یک مجله عالی برای شیمی فرآیند یا مقیاس است. این مقاله نشان می‌دهد که چگونه واکنش شوتن-باومن (4 تا 3) برای واکنش‌های مقیاس بزرگ ترجیح داده می‌شود، زیرا ساده، قوی، به راحتی انجام می‌شود و گرمازاهای بزرگی ندارد (برخلاف واکنش گریگنارد، برای مثال).
ترفند طناب نایلونی: نمایش پلیمریزاسیون تراکمی
پل دبلیو مورگان و استفانی ال. کولک
مجله آموزش شیمی 1959، 36 (4)، 182
DOI: 1021/ed036p182
«ترفند طناب نایلونی» کلاسیک که در آن یک رشته نایلون را از مخلوط دو فازی هگزامتیلن دی آمین و سباکول کلرید می‌کشیم، می‌توان نوعی واکنش شاتن-باومن در نظر گرفت، زیرا یک پلی آمید را تشکیل می‌دهد! این اولین بار توسط استفانی کولک، که یک شیمیدان برجسته در DuPont برای بیش از 40 سال بود و مسئول کشف کولار و توسعه شیمی آرامیدها و سایر موارد بود، توسعه یافت.مواد با مقاومت کششی بالا DCC:
روشی جدید برای تشکیل پیوندهای پپتیدی
جان سی. شیهان و جورج پی هس
مجله انجمن شیمی آمریکا 1955، 77 (4)، 1067-1068
DOI: 1021/ja01609a099
مقاله اصلی در مورد سنتز پیوندهای پپتیدی/پیوندهای آمیدی با استفاده از DCC.DeTar مجموعه‌ای از مقالات را منتشر کرده است که مکانیسم واکنش‌های تشکیل پیوند با واسطه DCC و سایر کربودی‌یمیدها را مطالعه می‌کنند، و در اینجا دو مورد اول آمده است:
واکنش های کربودییمیدها I. مکانیسم های واکنش اسید استیک با دی سیکلوهگزیل کربودییمید
DeLos F. DeTar و Richard Silverstein
مجله انجمن شیمی آمریکا 1966، 88 (5)، 1013-1019
DOI: 10.1021/ja00957a027
واکنش های کربودییمیدها II. واکنش دی سیکلوهگزیل کربودی ایمید با کربوکسیلیک اسیدها در حضور آمین ها و فنل ها
DeLos F. DeTar و Richard Silverstein
مجله انجمن شیمی آمریکا 1966، 88 (5)، 1020-1023
DOI: 1021/ja00957a028
شیمی کربودییمیدها.
گ.خورانا
Chemical Reviews 1953، 53 (2)، 145-166
DOI: 10.1021/cr60165a001
یک بررسی قدیمی توسط پروفسور هار گوبیند خورانا، که بعداً جایزه نوبل پزشکی را به خاطر کارش که نشان داد نوکلئوتیدهای موجود در DNA و RNA برای سنتز پروتئین کد می‌کنند، دریافت کرد.
استریفیکاسیون اسیدهای کربوکسیلیک با دی سیکلوهگزیل کربودییمید/4-دی متیل آمینوپیریدین: ترت بوتیل اتیل فومارات
نیسس و ولفگانگ استگلیچ
سازمان مصنوعی. 1985، 63، 183
DOI: 10.15227/orgsyn.063.0183
این یک روش برای استری‌سازی انتخابی با استفاده از DCC است – این روش از ترانس استری‌سازی که در شرایط معمول استری‌سازی فیشر رخ می‌دهد جلوگیری می‌کند. این روش از Organic Syntheses، منبعی از واکنش های آلی مصنوعی قابل اعتماد و مستقل آزمایش شده است.
سنتز پپتید فاز جامد. I. سنتز یک تتراپپتید
ب. مریفیلد
مجله انجمن شیمی آمریکا 1963، 85 (14)، 2149-2154
DOI: 10.1021/ja00897a025
این یکی از پراستنادترین مقالات در JACS است، و به دلایل خوب – اساساً پایه و اساس SPPS و صنعتی را که اکنون یک صنعت میلیارد دلاری است، می گذارد. این اثر منجر به دریافت جایزه نوبل در شیمی برای نویسنده، پروفسور R. Bruce Merrifield (راکفلر U.) شد. جفت‌های پپتیدی با استفاده از DCC انجام نمی‌شوند.
یادداشت ها – سنتز مناسب کربودییمیدهای محلول در آب.
جان شیهان، فیلیپ کرویکشنک و گریگوری بوشارت
مجله شیمی آلی 1961، 26 (7)، 2525-2528
DOI: 1021/jo01351a600
اشکال عمده DCC این است که جداسازی DCU (دی سیکلوهگزیل اوره) که بدین ترتیب تولید می شود می تواند دست و پا گیر باشد. بنابراین معرف های دیگری مانند EDC (1-اتیل-3-(3′-دی متیل آمینو پروپیل) کربودی ایمید) ساخته شده اند که اوره به دست آمده در آب محلول است و به راحتی با استخراج حذف می شود.
سنتز کامل یک آنتی بیوتیک لاکتون پپتید تک حلقه ای، اتامایسین
جان سی. شیهان و استفن ال. لدیس
مجله انجمن شیمی آمریکا 1973، 95 (3)، 875-879
DOI: 1021/ja00784a041
EDC برای اکثر جفت‌های پپتیدی در سنتز این پپتید، که یکی از اولین پپتیدهای حلقوی است که به صورت مصنوعی تولید می‌شود، استفاده شد.