موضوع جایزه – هسته دوستی آمین ها

هسته دوستی نسبی آمین ها در بسیاری از دروس شیمی آلی پوشش زیادی ندارد (ترجمه: آزمایش نمی شود)، اما اگر بخواهیم آمین ها را پوشش دهیم، به نظر می رسد ارزش آن را دارد که حداقل یک پست را به هسته دوستی آنها اختصاص دهیم. روندها

بیشتر موارد زیر نباید غافلگیر کننده باشد، زیرا مفاهیم و مضامین زیادی را که قبلاً در دوره ظاهر شده اند (به ویژه سازمان 1) منعکس می کند. با این حال، چند چین و چروک جالب وجود دارد که ممکن است به تمرکز بیشتر برخی از این مفاهیم کمک کند.

فهرست مطالب

یک بررسی سریع: پایه در مقابل هسته دوستی
نحوه اندازه گیری اسیدیته/بازی بودن در مقابل نحوه اندازه گیری هسته دوستی
برخی از قوانین سرانگشتی برای مقایسه پایه و هسته دوستی
اولین تقریب خوب: “پایه قوی تر، هسته دوست قوی تر”
استثنا 1: «آیا این برای شما خیلی اساسی است؟» یک نکته احتیاطی در مورد پایه های آمید
استثنا شماره 2: آمین های حجیم
چرا هسته دوستی نسبت به اثرات استریک بسیار حساس تر از پایه است؟
استثنا شماره 3: آمین های پایه ضعیف که هسته دوست های بزرگ هستند
هسته دوستی آمین ها: خلاصه
بخش پاداش: کمی کردن روندهای هسته دوستی آمین ها با مقیاس مایر
یادداشت
(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر
1. بررسی سریع: پایه در مقابل هسته دوستی

“اوم، اساسیت و هسته دوستی دوباره چگونه متفاوت هستند”؟ ممکن است بپرسید همیشه یک سوال خوب است، زیرا گاهی اوقات نیاز است که از چند زوایای مختلف به موضوع نزدیک شوید تا واقعاً در آن فرو برود. در اینجا، از منظر آمین ها به آن نگاه خواهیم کرد، اما بسیاری از اصول کلی هستند.

چه زمانی به یک آمین “پایه” می گویند در مقابل چه زمانی به یک آمین “هسته دوست” می گویند؟

هنگامی که یک آمین برای تشکیل پیوند با یک پروتون (H+) واکنش نشان می دهد، می گوییم که به عنوان یک پایه عمل می کند. (به طور خاص، اگر می خواهید آن را به یک مفهوم آشنا از شیمی عمومی مرتبط کنید، یک پایه برونستد). شریک واکنشی یک باز “اسید”، “اسید برونستد” یا به سادگی “پروتون” نامیده می شود.
هنگامی که یک آمین برای تشکیل پیوند با هر اتمی غیر از H واکنش می دهد، می گوییم که به عنوان یک هسته دوست عمل می کند. شریک واکنش الکتروفیل نامیده می شود.

از آنجایی که الکتروفیل به طور بالقوه می تواند هر اتمی در جدول تناوبی باشد (به جز H، که نیتروژن را به یک “پایه” تبدیل می کند)، ذاتاً تنوع بسیار بیشتری برای هسته دوستی نسبت به پایه وجود دارد. در اینجا، ما تا حد زیادی خود را به واکنش‌های بازهای آمین با الکتروفیل‌های مبتنی بر کربن محدود می‌کنیم، زیرا برای اهداف ما بسیار مرتبط است.

2. نحوه اندازه گیری اسیدیته/بازی بودن در مقابل نحوه اندازه گیری هسته دوستی
واکنش های اسید-باز عموما برگشت پذیر هستند و بنابراین ثابت تعادل (“ثابت اسیدیته”) Ka را می توان اندازه گیری کرد. گزارش (منفی) ثابت اسیدیته، pKa، قدرت اسیدها را اندازه‌گیری می‌کند، و از حدود 10- برای اسیدهای قوی (10- برای HI ) به بیش از 50 برای اسیدهای ضعیف (بیش از 50 برای آلکان‌ها) می‌رسد.

از آنجایی که «هرچه اسید ضعیف‌تر، باز مزدوج قوی‌تر باشد»، یک راه راحت برای مقایسه بازی‌آمیز بودن آمین‌ها، pKa اسید مزدوج است (که می‌توانیم آن را pKaH بنامیم). هر چه pKaH بالاتر باشد، بازی آمین بیشتر است. (نگاه کنید به: پایه آمین ها و pKaH)

در مقابل، واکنش‌های نوکلئوفیل-الکتروفیل عموماً برگشت‌ناپذیر هستند و بنابراین ثابت‌های تعادل را نمی‌توان به آسانی اندازه‌گیری کرد. تنها گزینه موجود اندازه‌گیری نرخ است.

بنابراین چیزی که ما به آن هسته دوست “قوی” می گوییم، هسته ای است که به سرعت با یک الکتروفیل معین واکنش نشان می دهد، در حالی که یک هسته دوست “ضعیف” به آرامی با همان الکتروفیل واکنش نشان می دهد.

3. برخی از قوانین سرانگشتی برای مقایسه پایه و هسته دوستی

موقعیت یک تعادل (“دو واکنش دهنده نسبت به محصولاتشان چقدر پایدار هستند”) و سرعت واکنش (“دو واکنش دهنده با چه سرعتی ترکیب می شوند و محصولی به دست می آورند؟”) دو اندازه گیری بسیار متفاوت هستند. مطمئناً، همبستگی زیادی وجود دارد، اما دانستن موقعیت‌هایی که همبستگی‌ها برقرار نیست، به همان اندازه مهم است.

برای در نظر گرفتن این موضوع، اجازه دهید آن را به روابط انسانی گره بزنیم.

آیا این واقعیت که دو نفر عاشق یکدیگر می شوند، باعث ایجاد یک ازدواج پایدار طولانی مدت می شود؟

در افسانه ها، پاسخ این است، “البته”. قرار است باشد! چه چیزی می تواند اشتباه باشد؟

در زندگی واقعی، مسیر عشق همیشه آرام پیش نمی رود. به همین دلیل است که ما آهنگ های کانتری داریم.

4. یک تقریب اول خوب: “قویتر پایه، قویتر هسته دوست…”

به طور کلی، هرچه پایه قوی تر باشد، هسته دوست قوی تر است (شما می توانید این را به عنوان سناریوی “افسانه” که در بالا ذکر کردم در نظر بگیرید).

به این طرح فکر کنید، که نشان می دهد پایه با افزایش هسته دوستی (توجه داشته باشید: این به هیچ مقیاس معقولی کشیده نشده است)

[گاهی اوقات فکر کردن به «پایه بودن» به عنوان: «پایداری جفت تنها» مفید است. هر چیزی که جفت تنها را پایدارتر کند، پایه را کاهش می دهد. آیا نمی توانید عواملی را که بر پایه بودن تأثیر می گذارد به خاطر بسپارید؟ ما در اینجا به 5 روند اساسی اساسی برای آمین ها پرداختیم. از طرف دیگر می توانید این پاورقی را ببینید که اثر صرف، e

گروه‌های اهداکننده (و خارج‌کننده) لکرون و هیبریداسیون.]

بنابراین اگر اساسی بودن بیشتر با هسته دوستی مرتبط است، ممکن است بپرسید: استثناها چیست؟

سه استثنا بزرگ برای این قاعده کلی وجود دارد: 1) بازهای قوی، 2) آمین های حجیم، و 3) چند نیتروژن بسیار هسته دوست اما ضعیف پایه.

5. استثنا شماره 1: “آیا این برای شما خیلی اساسی است؟” یک نکته احتیاطی در مورد پایه های آمید

بازهای مزدوج آمین ها (“بازهای آمید”) مانند آمید سدیم (NaNH2) بازهای بسیار قوی هستند (pKaH حدود 35-38). اگر پایه بودن با هسته دوستی مرتبط باشد، می توان انتظار داشت که آنها نیز هسته دوست های بزرگی باشند، در گوشه سمت راست این نمودار.

در عمل، استفاده از پایه آمید برای واکنش SN2 مانند تلاش برای انجام عمل جراحی با یک اره مهارتی است. قدرت اضافی کمک چندانی نمی کند، و پتانسیل زیادی برای آسیب های جانبی وجود دارد.

آمین های خنثی در حال حاضر برای بیشتر اهداف به اندازه کافی هسته دوست هستند (به عنوان مثال SN2) و استفاده از یک پایه آمید هیچ مزیت بزرگی را به همراه ندارد.

اشکال بالقوه در استفاده از بازهای آمیدی به عنوان هسته دوست این است که واکنش‌های اسید-باز نسبت به واکنش‌های کربن [پست: واکنش‌های باز اسید سریع هستند] سریع هستند و واکنش‌های جانبی ممکن است رخ دهد.

به عنوان مثال، تلاش برای انجام SN2 روی یک آلکیل هالید ممکن است به مقداری از محصول مورد نظر ختم شود، اما این پتانسیل را نیز دارد که محصول حذف (ناخواسته) را نیز ارائه دهد. ابتدایی بودن بیش از حد می تواند مضر باشد.

[این شبیه به دلیل عدم استفاده از معرف‌های گریگنارد در واکنش‌های جایگزینی هسته دوست است. آنها پایه های بسیار قوی هستند و سایر فرآیندها می توانند مانع شوند. ]

نکته حرفه ای: یک جایگزین بهتر برای استفاده از NaNH2 در واکنش جانشینی، استفاده از آزید سدیم بسیار نوکلئوفیل اما نسبتا غیر اساسی (NaN3) و به دنبال آن کاهش آزید به آمین است (به عنوان مثال با LiAlH4).

6. استثنای شماره 2: آمین های حجیم.

در واکنش های اسید-باز، الکتروفیل همیشه یکسان است (H+). اما در واکنش‌های نوکلئوفیل‌ها، الکتروفیل می‌تواند هر تعداد اتم مختلف در جدول تناوبی باشد و این می‌تواند منجر به عوارض شود.

یکی از راه هایی که به این نتیجه می رسد این است که هسته دوستی نسبت به اسیدیته/بازی بودن نسبت به اثرات فضایی بسیار حساس تر است.

به عنوان مثال، t-butylamine تقریباً به اندازه سایر آمین های اولیه پایه است اما به طور قابل توجهی هسته دوست کمتری دارد.

7. چرا هسته دوستی به اثرات استریک بسیار حساس تر از پایه است؟

این به این واقعیت مربوط می‌شود که وقتی یک آمین به‌عنوان یک «پایه» عمل می‌کند، به گونه‌ای اساساً متفاوت از اوربیتال حمله می‌کند تا زمانی که به عنوان یک «هسته دوست» عمل می‌کند، و آن اوربیتال‌ها محدودیت‌های فضایی بسیار متفاوتی دارند.

هنگامی که یک باز آمین با یک پروتون در یک واکنش اسید-باز واکنش می دهد، جفت آمین تنها باید با مدار کروی 1s یک اتم هیدروژن تماس پیدا کند تا واکنشی رخ دهد.
وقتی یک هسته دوست آمین به آلکیل هالید حمله می کند، هسته دوست نمی تواند از هر جهتی به اتم کربن نزدیک شود تا واکنشی رخ دهد. “حمله پشت سر” را به خاطر دارید؟ هسته دوست باید از یک جهت بسیار خاص نزدیک شود تا بتواند با اوربیتال سیگما* یک پیوند گروهی ترک‌کننده کربن تماس بگیرد.

هر گروه اضافی متصل به آن کربن می‌تواند زوایای موجود را که توسط آن هسته دوست می‌تواند با موفقیت به آلکیل هالید نزدیک شود، محدود کند.

این منبع قانون آشنای سرانگشتی است که واکنش‌های SN2 با متیل و آلکیل هالیدهای اولیه سریع‌ترین و با آلکیل هالیدهای سوم کندتر است.

همچنین می‌توانید آن را با آزمایش بزرگی که توسط تاد گالاگر، نویسنده ورزشی انجام داد، مقایسه کنید، زمانی که واشنگتن کپیتالز مکرراً روی دروازه‌بانی که کت و شلوار چاق پوشیده بود موفق به گلزنی نشد. [نگاه کنید به: مانع استریک مانند یک دروازه بان چاق است]

[یادداشت در مورد همپوشانی مداری]

8. استثنا شماره 3: آمین های پایه ضعیف که هسته دوست های بزرگ هستند

بنابراین اگر آمین های نسبتاً بازی وجود دارد که هسته دوست خوبی نیستند، ممکن است بپرسید: آیا آمین های نسبتاً غیر اساسی وجود دارند که هسته دوست های خوبی هستند؟

آره. بالا سمت چپ این نمودار را ببینید:

در حالی که از نظر فنی یک آمین نیست، یون آزید با پایه ضعیف (pKaH = 4.7) اما بسیار نوکلئوفیلیک (N3 -) بلافاصله در این دسته به ذهن خطور می کند. یون آزید علاوه بر اینکه بسیار کوچک است و در نتیجه تحت محدودیت های فضایی قرار نمی گیرد، یک «دوفره» است: هر انتهای هسته دوست به طور بالقوه می تواند به عنوان یک هسته دوست عمل کند. (می توانید به این فکر کنید که غلظت موثر آن دو برابر می شود.)

دو نمونه برجسته دیگر هیدرازین و هیدروکسیل آمین هستند که هر دو تقریباً به اندازه آمونیاک اساسی هستند، اما هسته دوست ترند. [شاید به یاد داشته باشید که هیدرازین برای جدا کردن فتالیمید در سنتز گابریل استفاده می شود.

چه چیزی این گونه ها را به ویژه هسته دوست می کند؟

کاملاً درک نشده است، اما اساساً وقتی یک اتم هسته دوست به اتمی پیوند می خورد که دارای یک جفت تنها است، هسته دوستی به طور قابل توجهی افزایش می یابد [انرژی HOMO در انرژی افزایش می یابد]. این افزایش در هسته دوستی “اثر آلفا” نامیده می شود.

9. هسته دوستی آمین ها: خلاصه

برای آمین ها (و گونه های مرتبط مانند آزید

es) روند کلی این است که هسته دوستی با پایه افزایش می یابد، با چند استثنا:

بازهای حجیم (مانند t-butylamine) به دلیل عوامل فضایی کمتر از حد انتظار هسته دوست هستند.
یون آزید و آمین های دارای یک اتم مجاور دارای یک جفت تنها (مانند هیدرازین، هیدروکسیل آمین) به دلیل “اثر آلفا” بیش از حد انتظار هسته دوست هستند.
بازهای بسیار قوی (مانند NaNH2) می توانند به جای واکنش مورد نظر با الکتروفیل منجر به واکنش های جانبی اسید-باز شوند.

هشدارهای معمول در مورد هسته دوست ها نیز اعمال می شود. به عنوان مثال، حلال‌های آپروتیک قطبی برای تحریک واکنش‌های SN2 بهتر از حلال‌های پروتیک قطبی هستند، زیرا آنها با هسته دوست پیوند هیدروژنی ندارند (و بنابراین آن را با پوسته‌ای از حلال بزرگ احاطه می‌کنند).

اگر با یک رویکرد نسبتاً کیفی خوب هستید، عالی است!

از سوی دیگر، اگر می خواهید رویکرد کمی بیشتر به هسته دوستی داشته باشید، ادامه مطلب را بخوانید.

بخش پاداش: کمی سازی روندهای هسته دوستی آمین ها

مجموعه کار قابل توجهی در مورد قدرت نسبی هسته دوست ها از آزمایشگاه هربرت مایر می آید، که در چند دهه گذشته مقیاس های واکنش پذیری مختلفی را برای تعدادی از هسته دوست ها و الکتروفیل های مختلف جمع آوری کرده است. با توجه به تعداد زیاد متغیرهای درگیر، هیچ مقیاسی تحت هر شرایطی کامل نخواهد شد، اما مقادیر به‌دست‌آمده به ما احساس نسبی از تأثیر عوامل مختلف در هسته دوستی آمین‌ها می‌دهد.

اعداد Mayr به عنوان ارقام “ballpark” برای تعیین ترتیب اندازه اثرات الکترونیکی و فضایی مفید هستند، تا زمانی که الکتروفیل تا حد زیادی به طور فضایی مانع نشود.

مانند مقادیر pKa، پارامترهای هسته دوستی Mayr لگاریتمی هستند. در مورد جداول مایر، هرچه این عدد بیشتر باشد، نوکلئوفیل بهتر است.

ما در اینجا به جزئیات چگونگی تعیین این اعداد نمی پردازیم، اما برای افراد کنجکاو پیشینه زیادی در وب سایت و مقالات مرتبط وجود دارد. در اینجا پایگاه داده صفحه اصلی Mayr است. در اینجا لیستی از هسته دوستی آمین است که این قسمت از پست بر اساس آن است. در اینجا یک ارائه مفید   در مورد کار مایر است.

تعیین کمیت اثر حلال: استفاده از حلال های قطبی آپروتیک ارزشش را دارد

ما سعی کرده‌ایم بر این موضوع تأکید کنیم که چگونه حلال‌های آپروتیک قطبی، هسته دوستی را نسبت به حلال‌های پروتیک قطبی از روزهای SN2 در Org 1 افزایش می‌دهند. داشتن مجموعه‌ای از پارامترهای هسته دوستی به ما امکان می‌دهد پاسخ دهیم: چقدر؟

اگر پارامترهای هسته دوستی آمونیاک در آب و استونیتریل را با هم مقایسه کنیم، به نظر می‌رسد که پاسخ حداقل ضریب 100 باشد. اگر همه چیز برابر باشد، این تفاوت بین 15 دقیقه انتظار برای تکمیل واکنش شما در مقابل انتظار یک روز کامل، فقط با انتخاب یک حلال متفاوت است. اگر زمان پول است، چه چیزی حلال های آپروتیک قطبی را می سازد؟

روند اصلی: همبستگی پایه با هسته دوستی

ما اشاره کردیم که هسته دوستی آمین ها به ترتیب NH3 < آمین های اولیه < آمین های ثانویه است، و این را با pKaH در ارتباط است. پارامترهای هسته دوستی Mayr همان روند گسترده را دارند.

برای آب به عنوان حلال، پارامتر هسته دوستی برای NH3 9.5، برای اتیلامین 12.9 (حدود 1000 برابر نوکلئوفیلیک بیشتر) و برای دی اتیلامین 14.7 (حدود 100 برابر هسته دوست تر از اتیلامین و 100000 برابر بیشتر از آمونیوفیلیک است).

این شروع به ایجاد دیدگاهی در مورد این سوال می کند که چرا واکنش آمونیاک با آلکیل هالیدها واکنش مفیدی برای تهیه آمین های اولیه نیست. این محصول 1000 برابر هسته دوست تر است!

مثال دیگری که در آن باز بودن با هسته دوستی همبستگی دارد در اثر گروه های الکترون خارج کننده است. هسته دوستی پیپریدین (18.1 در H2O) را با مورفولین (15.6 در H2O) مقایسه کنید. اکسیژن الکترون‌کشنده اثر کاهش 300 هسته دوستی دارد.

با 2،2،2-تری فلوئورواتیلامین، گروه تری فلوئورو هسته دوستی را حدود 100000 کاهش می دهد.

کمی سازی اثر مانع استریک

اشاره کردیم که مانع فضایی، هسته دوستی آمین ها را کاهش می دهد. چقدر؟

پارامترهای Mayr برای t-butylamine، isopropylamine و n-propylamine روند واضحی را نشان می‌دهند، از (در آب به عنوان حلال) 10.5 (در آب) برای t-butylamine تا 12.0 برای ایزوپروپیلامین به 13.3 برای n-propylamine.

بنابراین، به عنوان یک سنج خشن، گروه t-butyl هسته دوستی را در مقابل یک آمین اولیه “عادی” حدود 1000 ضریب کاهش می دهد.

آمین های بسیار نوکلئوفیل که خیلی اساسی نیستند

مجموعه اندازه گیری شده پارامترهای هسته دوستی تخمین می زند که هیدروکسیل آمین حدود 100 برابر بیشتر از آمونیاک (در آب) هسته دوست است، در حالی که هیدرازین حدود 10000 برابر نوکلئوفیل تر است.

پارامتر هسته دوستی برای یون آزید در آب اندازه گیری نشد، اما اگر بتوانیم دو حلال آپروتیک قطبی مختلف (DMSO و استونیتریل) را با هم مقایسه کنیم، حدود یک میلیارد برابر بیشتر از NH3 است.

نکته مفید: هرگز و هرگز از CH2Cl2 یا کلروفرم به عنوان حلال برای هر واکنشی که شامل یون آزید است استفاده نکنید. یون آزید آنقدر هسته دوست است که کلریدها را جابجا می کند و منجر به تشکیل