واکنش هالوفرم

هنگامی که یک متیل کتون با باز و یک هالوژن (مانند I2، Br2 یا Cl2) درمان می شود، همراه با هالوفرم (HCX3) به یک اسید کربوکسیلیک تبدیل می شود.

واکنش از طریق سه چرخه متوالی deprotonation و هالوژناسیون در کربن آلفا، به دنبال افزودن باز به کربونیل و اخراج CX3 به عنوان یک گروه ترک ادامه می‌یابد.

شکستن نهایی پیوند C-C فقط با متیل کتون ها اتفاق می افتد، اما! کتون های آلکیل با پیوندهای آلفا C-H فقط محصولاتی را از آلفا هالوژناسیون می دهند.

از آنجایی که پیوند C-C با پیوند C-O مبادله می شود، این یک اکسیداسیون خالص است – در واقع، یکی از معدود روش هایی است که در شیمی آلی مقدماتی برای اکسیداسیون کتون یاد می گیریم.

برای جزئیات بیشتر در مورد این واکنش، از جمله مکانیسم، مثال‌ها، و آزمون‌ها – ادامه مطلب را بخوانید.

1. کتون‌ها، کربن‌های «آلفا» و معنای «انولیزه‌پذیر» بودن

کتون یک گروه کربونیل (C=O) است که توسط دو اتم کربن احاطه شده است. کربن‌هایی که مستقیماً به کربن کربونیل پیوند می‌خورند کربن‌های «آلفا» نامیده می‌شوند، آن دو پیوند دورتر کربن‌های «بتا» هستند، آن سه پیوند دورتر «گاما» هستند و غیره. [یادداشت 1  re: omega ω]

کتون های دارای پیوند C-H روی کربن آلفا “قابل انولیزاسیون” هستند. نه تنها تعادل با یک توتومر انول امکان پذیر است، بلکه باز قوی می تواند کربن آلفا را از پروتونه خارج کند و پایه مزدوج آن را ایجاد کند که ما آن را انولات می نامیم.

پیوندهای C-H روی کربن‌های آلفای کتون‌ها به‌طور غیرمعمول اسیدی هستند (pKa ساده‌ترین کتون، 2-پروپانون، حدود 19 در آب است [یادداشت 2 برای رجوع] a) زیرا بار منفی ناشی از پروتون‌زدایی می‌تواند از طریق تشدید تبدیل شود. اتم اکسیژن که به دلیل الکترونگاتیوی بالاتر در تثبیت بار منفی برتری دارد.

2. انولات ها هسته دوست خوبی هستند

انولات ها نوکلئوفیل های خوبی هستند. جالب توجه است، اگرچه بار منفی روی اکسیژن پایدارتر است، اما انولات ها تمایل دارند به عنوان هسته دوست روی اتم کربن واکنش نشان دهند [یادداشت 3 – اما نه همیشه!]. یعنی کربن آلفا تمایل دارد جایی باشد که پیوندها تشکیل می شوند. [لازم است قانون «دومین بهترین» گروسمن را یادآوری کنیم: فرم رزونانس «دومین بهترین» اغلب برای اهداف واکنش‌پذیری مهم‌ترین است. این و سایر قطعات مفید را می‌توانید در این کتاب پیدا کنید.

نمونه هایی از انولات ها به عنوان هسته دوست فراوان است، از جمله تراکم آلدول و کلایزن، آلکیلاسیون انولات ها، واکنش مایکل و غیره.

امروزه مهم این است که یک انولات در حضور یک هالوژن مانند کلر (Cl2) کتون “آلفا کلرو” را در زیر ایجاد می کند.

3. واکنش هالوفرم دارای ویژگی‌های «هیولای کوکی» است

در روزهای قبل از تکنیک‌های طیف‌سنجی مدرن، آزمایش یدوفرم به‌طور گسترده برای شناسایی متیل کتون‌ها استفاده می‌شد. هنوز هم در برخی از آزمایشگاه‌های آموزشی در مقطع کارشناسی استفاده می‌شود، زیرا ارزان است و به راحتی انجام می‌شود: یک کتون فقط با ید و باز (NaOH) مخلوط می‌شود و یک آزمایش مثبت به سرعت به شیمیدان با یک رسوب زرد بدبو پاداش می‌دهد. رسوب بدبو یدوفرم است.

آزمایش یدوفرم نمونه‌ای از واکنش هالوفرم است که از مقدار باز (معمولاً هیدروکسید) و هالوژن اضافی برای تولید اسید کربوکسیلیک و هالوفرم استفاده می‌کند.

یکی از چیزهایی که واکنش هالوفرم را جالب می کند این است که اولین محصول – آلفا هالو کتون – به خودی خود اسیدی تر از متیل کتون اولیه است، به این معنی که از کتون اولیه برای کسب پایه موجود بهتر رقابت می کند [به یاد داشته باشید که یکی از موارد کلیدی عواملی که بر اسیدیته تأثیر می‌گذارند، وجود یک گروه الکترون‌کش نزدیک، مانند هالوژنی مانند کلر است. ]

پس از هالوژنه شدن انولات آن، دی هالو کتون حاصل به نوبه خود حتی اسیدی تر از دو پیش ساز خود می شود (به لطف دو گروه الکترون گیر در کربن آلفا) که به این معنی است که از این کتون ها برای کسب باز رقابت خواهد کرد.

گرفتن واکنش برای توقف در هالوژناسیون “فقط یک” کمی شبیه به درخواست از هیولای کوکی برای خوردن “فقط یک” کوکی است. این روند تا زمانی ادامه می یابد که یا هیولای کوکی سیر شود یا تمام کوکی ها مصرف شوند.

از طریق GIPHY

[دو نمونه دیگر از واکنش‌ها با «ویژگی‌های هیولای کوکی»  عبارتند از آلکیلاسیون آمین‌ها و افزودن گریگنارد به استرها]

تا زمانی که همه پیوندهای C-H در گروه متیل با هالوژن ها جایگزین نشده باشند، هیولای کوکی انجام نمی شود!

جایگزینی تمام پیوندهای C-H با پیوندهای C-Cl منجر به یک کتون غیرقابل انولیزه می شود که نمی تواند بیشتر از آن پروتونه شود.

این معمولاً چیزی نیست که “با دقت کنترل شده” در نظر گرفته شود، به خصوص با توجه به تعادل های مربوط [توجه].

راه‌هایی وجود دارد که می‌توان واکنش‌های آلفا هالوژناسیون را برای توقف افزودن یک هالوگ منفرد انجام داد

en اتم، به طور کلی با افزودن یک معادل واحد از یک پایه قوی [به عنوان مثال. لیتیوم دی ایزوپروپیل آمید، LDA] برای تشکیل انولات و به دنبال آن افزودن هالوژن الکتروفیل در شرایط کنترل شده با دقت. [به عنوان مثال توجه کنید] اما این چیزی نیست که ما در اینجا بحث می کنیم.

4. دو چرخه دپروتوناسیون / کلر زنی دیگر یک تری هالومتیل کتون می دهد

بیایید بقیه مکانیسم را به تفصیل بررسی کنیم و از آلفا کلرو کتون بالا شروع کنیم. اگرچه در آینده از Cl2 استفاده خواهیم کرد، اما واکنش با Br2 و I2 و همچنین سایر منابع هالوژن های الکتروفیلیک نیز کار می کند. [توجه داشته باشید ]

تحت شرایط واکنش هالوفرم، سه چرخه پیاپی deprotonation-halogenation در مجموع اتفاق می‌افتد، به این معنی که آلفا-کلرو دو چرخه دیگر دارد.

تخمین زده شده است که آلفا کلرو کتون تشکیل شده از NaOH و Cl2 دارای pKa در حدود 16 [Ref] است که آن را 1000 برابر اسیدی تر از متیل کتون اولیه می کند.

بنابراین در حضور NaOH، این کلروکتون به راحتی پروتونه می‌شود تا انولات حاصل از آن به دست آید:

سپس انولات با هر Cl2 موجود واکنش می دهد و آلفا دی کلروکتون ایجاد می کند:

با داشتن دو کلر خارج‌کننده الکترون، این کتون حتی اسیدی‌تر از مونو کلرو است. [توجه داشته باشید] . پروتون زدایی برای دادن انولات حتی ساده تر است:

در نهایت، کلرزنی سوم رخ می دهد:

در این مرحله، ممکن است فکر کنید که واکنش انجام شده است. از این گذشته، هیچ پروتون دیگری برای حذف وجود ندارد، درست است؟

5. The Coup De Grace: برش تری هالومتیل کتون با پایه قوی

الان قسمت خوبش شروع میشود. یک معادل نهایی باز به کربن کربونیل حمله می کند و هیدرات می دهد [یا به طور خاص، پایه مزدوج هیدرات].

سپس کودتای فیض می آید. به طور معمول، گروه‌های آلکیل گروه‌های خروجی بسیار بدی هستند، زیرا کربن در تثبیت بار منفی بسیار ضعیف است [به یاد بیاورید، گروه‌های ترک بازهای ضعیف هستند – چه چیزی یک گروه خروجی خوب را می‌سازد. با این حال، از آنجایی که سه هیدروژن با سه کلر مبادله شده است، این دیگر یک کربن آلکیل معمولی نیست! این یک کربن است که به سه اتم الکترون‌کشنده متصل است که هر بار منفی روی کربن را تا حد زیادی تثبیت می‌کند. نتیجه این است که (-)CCl3 در واقع یک گروه ترک مناسب است! [توجه داشته باشید]

بنابراین در مرحله آخر، یک پیوند C-O pi جدید تشکیل می شود و پیوند C-C شکسته می شود و در نتیجه یک اسید کربوکسیلیک ایجاد می شود.

مرحله آخر کمی حسابداری است. از آنجایی که ما باز قوی (NaOH) و همچنین آنیون تری هالومتیل داریم، اسید کربوکسیلیک حاصل (pKa حدود 4) توسط باز قوی برای تولید آب، پروتونه می‌شود. پس از تکمیل واکنش با اسید ملایم خاموش می شود و محصول اسید کربوکسیلیک را همراه با هالوفرم به ما می دهد [در مورد ما کلروفرم]

6. خلاصه: واکنش هالوفرم

ممکن است هنگام یادگیری واکنش های اکسیداسیون به یاد بیاورید که کتون ها به طور کلی در مقابل اکسیداسیون بی اثر هستند در حالی که آلدئیدها به اسیدهای کربوکسیلیک اکسید می شوند. واکنش هالوفرم نمونه نادری از اکسیداسیون خالص کتون برای تولید اسید کربوکسیلیک است. (مثال دیگر اکسیداسیون Baeyer-Villiger است که استرها را از کتون ها می دهد)

با این حال محدودیت هایی وجود دارد. برای اهداف ما، واکنش هالوفرم فقط با متیل کتون ها کار می کند.

سایر کتون های آلکیل تحت هالوژناسیون قرار می گیرند اما به اسید کربوکسیلیک نمی رسند.

یادداشت

1. گاهی اوقات اصطلاح ω (امگا) برای اشاره به انتهای انتهایی یک زنجیره استفاده می شود.
2. منبع این مورد از طریق صفحه Hans Reich، Kresge است. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ar00170a005
3. بحث در مورد C- در مقابل O- هسته دوستی انولات ها فراتر از آن چیزی است که در حال حاضر در اینجا پوشش داده خواهد شد. برای اهداف شیمی آلی مقدماتی، کربن انولات تقریبا همیشه هسته دوست خواهد بود. یک استثناء سیلیله شدن انولات ها (به عنوان مثال با TMSCl) است که روی اکسیژن اتفاق می افتد. پیوند O-Si بسیار قوی است.
4. اگرچه Cl2، Br2، و I2 به عنوان الکتروفیل نشان داده شده اند، اما در محلول بازی تقریباً به طور قطع به عنوان نمک های هیپوهالیت NaOCl، NaOBr و NaOI وجود دارند.
5. یک راه خوب برای انجام این کار با LDA (1 معادل)  به دنبال NBS یا Br2 است:

6. تعادل در این واکنش بسیار پیچیده است و بسیاری از جزئیات به نام سادگی نادیده گرفته شده است. نه تنها تعادل اسید و باز با کربن آلفای کتون وجود دارد، بلکه بین هر یک از کتون ها و هیدرات های آنها (و هیدرات های deprotonated) نیز تعادل وجود دارد. برای سرگرم‌تر کردن همه چیز، واکنش‌های بالقوه SN2 بین پیوندهای یون هیدروکسید و C-Cl وجود دارد که کتون‌های هیدروکسی ایجاد می‌کند! این مقاله ایده دقیقی از پیچیدگی های موجود می دهد.

7. نمی توان یک pKa را در اینجا پیدا کرد، اما مطمئناً کمتر از 16 است.

8. pKa کلروفرم بسته به روش (و مهمتر از همه، حلال) 15.7 و 24 تخمین زده شده است. [مراجعه کنید به 11] اگر فکر می کنید (-)CCl3 به اندازه (-)OCH2CH3 یک گروه ترک خوب است، دور از دسترس نخواهید بود.

9. از اسکات کی. سیلورمن و الکس اسپید برای کمک در یافتن pKa کلروفرم تشکر می کنیم.

خودت امتحان کن

 

 

 

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر
Ueber die Verbindungen، wel

che durch die Einwirkung des Chlors auf Alkohol, Aether, ölbildendes Gas und Essiggeist entstehen
جاستوس لیبیگ
فیزیک شیمی. 1832، 100 (2)، 243-295
واکنش هالوفرم یکی از قدیمی ترین واکنش های شناخته شده است – این مقاله به سال 1832 برمی گردد! Justus von Liebig واکنش کلرال (تری کلرواستالدئید) با Ca(OH)2 را برای تشکیل کلروفرم (CHCl3) و فرمات کلسیم گزارش می کند.
واکنش هالوفرم
رینولد سی فوسون و بنتون ای. بول
بررسی‌های شیمیایی 1934 15 (3)، 275-309
DOI: 10.1021/cr60052a001
بررسی اولیه و دیدگاه تاریخی در مورد واکنش هالوفرم. چندین نمونه از واکنش های هالوفرم، از Organic Syntheses، مجموعه ای از روش های قابل اعتماد برای تهیه ترکیبات آلی:
اسید بتا نفتوئیک
M. S. Newman و H. L. Holmes

سازمان مصنوعی. 1937، 17، 65

DOI: 10.15227/orgsyn.017.0065

β، β-دی متیل آکریلیک اسید

لی اروین اسمیت، دبلیو دبلیو پریچارد و لئو جی. اسپیلین
سازمان مصنوعی. 1943، 23، 27

β، β-دی متیل گلوتاریک اسید

والتر تی اسمیت و جرالد ال. مک لئود
سازمان مصنوعی. 1951، 31، 40

واکنش‌های هالوفرم مانند می‌توانند روی کتون‌های غیر متیل اتفاق بیفتند، اگر گروه الکترون‌کشنده دیگری برای تثبیت بار منفی روی گروه ترک وجود داشته باشد!

3β-استوکسیتینیک اسید

J. Staunton و E. J. Eisenbraun
سازمان مصنوعی. 1962، 42، 4

کلرزنی استون: تجزیه و تحلیل جنبشی کامل
پیتر گاتری، جان کوسار
Canadian Journal of Chemistry, 1986, 64 (6): 1250-1266
DOI: 10.1139/v86-208
تعادل واکنش هالوفرم با استون در اینجا با جزئیات فوق‌العاده مورد مطالعه قرار گرفته است، از جمله ثابت‌های سرعت برای بسیاری از واکنش‌های جانبی مانند تشکیل هیدرات. pKa کلرواستون 15.74 تخمین زده شده است. هیچ تخمینی برای دی کلرواستون داده نشده است.
مطالعات مکانیکی بر روی هیدرولیز پایه 2،2،2-تری کلرو-1-اریلتانون ها
سزار زوکو، کلودیو اف. لیما، مارکوس سی. رزنده، خوزه اف. ویانا و فاروک نومه
مجله شیمی آلی 1987 52 (24), 5356-5359
DOI: 1021/jo00233a009
مطالعه دقیق بر روی برش اساسی کتون های 2،2،2، تری کلرو، که مرحله دوم واکنش هالوفرم است.
برش قلیایی تری هالواستوفنون ها
پیتر گاتری، جان کوسار
Canadian Journal of Chemistry, 1990, 68 (9): 1640-1642
DOI: 10.1139/v90-255
این گسترش کار در مرجع شماره 3 در بالا است که کتون های تری برومو و تری فلوئورو را نیز مطالعه می کند. جالب اینجاست که علیرغم آنچه می توان از الکترونگاتیوی پیش بینی کرد، برش تری فلوئورواستوفنون کندتر از تری کلرواستوفنون است که کندتر از تریبرومواستوفنون است (1: 2.1 x 10^6: 2.6 x 10^8). نویسندگان بیان می‌کنند که این از ترتیب موجود در نرخ‌های مبادله HCF3، HCCl3، و HCBr3 است. همچنین جالب این است که برش تری فلوئورواسئوفنون از طریق یک دیانیون هیدرات اتفاق می افتد، در حالی که تری کلرو و تری برومواسیوفنون احتمالاً از طریق یک آنیون هیدرات تک جدا می شوند.
نرخ نسبی تشکیل کربنیون ها توسط هالوفرم ها
جک هاین، نوربرت دبلیو بورسکه، میلدرد هاین و پل بی لنگفورد
مجله انجمن شیمی آمریکا 1957 79 (6)، 1406-1412
DOI: 10.1021/ja01563a037
تعجب! واکنش هالوفرم با I2 و Br2 سریعتر از Cl2 (و منابع الکتروفیل F) است. هالوژن های آلفا تشکیل کربنیون را به ترتیب I ~ Br > Cl > F تسهیل می کنند. تصور می شود ترتیب مشاهده شده ترکیبی از اثر القایی، قطبش پذیری و رزونانس d-orbital باشد.
اسیدیته های هیدروکربن های پلی فلورینه II. هگزافلوئوروپروپان ها، تری فلوئورواتان ها و هالوفرم ها. پایداری و هندسه کربنیون متوسط
کنت جی کلابوند و دونالد جی برتون
مجله انجمن شیمی آمریکا 1972 94 (17)، 5985-5990
DOI: 10.1021/ja00772a008
تخمینی از اسیدیته کلروفرم، در حدود 15.7 است. با تشکر از @sksilverman برای راهنمایی.
آریل تری فلورومتیل کتون هیدرات ها به عنوان پیش سازهای کربوکسیلیک اسیدها و استرها
آنتونیو دلگادو، جان کلاردی
نامه های چهار وجهی 1992، جلد 33 (20) صفحات 2789-2790
DOI: 1016/S0040-4039(00)78858-7
این مقاله بسیار جالبی است، زیرا نشان می دهد که تری فلورواستوفنون (که ارزان و به راحتی در دسترس است) می تواند به عنوان منبع مناسبی از CF3- باشد. نویسندگان در مورد آن بحث نمی کنند، اما CF3- ممکن است توسط سایر الکتروفیل ها به دام افتاده و برای اهداف مصنوعی استفاده شود.