هیدرولیز آمید – تبدیل آمیدها به اسیدهای کربوکسیلیک

در این پست به مثال‌ها و مکانیسم هیدرولیز اسیدی آمیدها و همچنین نمونه‌هایی از هیدرولیز آمیدی که به‌طور غیرمعمول «آسان» هستند، بحث می‌کنیم. ما همچنین به طور خلاصه به هیدرولیز آمید در شرایط اولیه می پردازیم.
1. هیدرولیز آمیدها

آمیدها مشتقات کربوکسیلیک اسید هستند که در آن –OH اسید کربوکسیلیک با –NH2، –NHR یا –NR2 یک آمین جایگزین شده است. از آنجایی که واکنش بین کربوکسیلیک اسید و آمین برای ایجاد آمید نیز باعث آزاد شدن آب می‌شود، این نمونه‌ای از «واکنش تراکم» است. [ما در اینجا در مورد نامگذاری و سنتز آمیدها بحث می کنیم].

هنگامی که دو اسید آمینه یک آمید تشکیل می دهند، آن گونه را یک پپتید می نامیم، و مگر اینکه در زیر یک سنگ زندگی کرده باشید، می دانید که پروتئین ها از اسیدهای آمینه که توسط پیوندهای پپتیدی (آمید) به هم متصل شده اند، جمع می شوند. آمیدها یک گروه عملکردی آسان برای شکستن نیستند – و همچنین یک چیز خوب است، زیرا زندگی روی زمین بسیار به آنها وابسته است.

نقطه مقابل واکنش تراکم، واکنش هیدرولیز است. هیدرولیز آمیدها معمولاً کار آسانی نیست. شرایط معمول برای هیدرولیز یک آمید شامل حرارت دادن آمید با اسید آبی برای دوره های طولانی است.

آمیدهای حلقوی “لاکتام” نامیده می شوند. همانطور که باز کردن کمربند منجر به یک نوار ساده از چرم می شود، هیدرولیز یک لاکتام حلقوی منجر به یک اسید آمینه خطی می شود. (مثال زیر یک آمینو اسید “دلتا” است زیرا آمین جایگزین کربن چهارم است که از کربونیل پایین آمده است – نباید با “اسیدهای آمینه” زندگی که آمینو اسیدهای “آلفا” هستند اشتباه گرفته شود).

2. چرا هیدرولیز آمیدها در مقایسه با اسید هالیدها و استرها بسیار دشوار است؟ دو دلیل

بنابراین چه چیزی شکستن آمیدها را در مقایسه با مثلاً یک اسید کلرید یا حتی یک استر بسیار دشوار می کند.

یکی از عوامل کلیدی توانایی اهدای جفت تنها بر روی نیتروژن است. به یاد بیاورید که جفت‌های تنها روی نیتروژن (آمین‌ها) نسبت به جفت‌های تنها روی اکسیژن (الکترون‌نگاتیوتر) محکم‌تر نگه داشته می‌شوند و بنابراین برای اهدا در دسترس هستند (یعنی اساسی‌تر). بنابراین شکل تشدید با پیوند دوگانه نیتروژن-کربن از شکل رزونانس مربوطه برای استرها مهم تر است. [این موضوع ممکن است آشنا باشد: دقیقاً به همین دلیل است که –NH2 یک جایگزین «فعال‌کننده‌تر» از OH در حلقه‌های معطر است].

این چند پیامد جالب دارد. اولین مورد این است که اساسی ترین مکان روی یک آمید جفت تنها روی نیتروژن نیست، بلکه در عوض اکسیژن است.

پروتوناسیون ابتدا روی اکسیژن اتفاق می افتد!

نتیجه جالب دوم این است که به دلیل اهمیت شکل رزونانس سمت راست، ویژگی “پیوند دوگانه” قابل توجهی در پیوند کربن-نیتروژن وجود دارد. [در پست قبلی در Conjugation و Resonance اشاره کردیم که این خود را به عنوان مانعی برای چرخش در پیوند C-N در حدود 15-20 کیلو کالری در مول نشان می دهد]

3. هیدرولیز آمیدها با استفاده از اسید آبی: مکانیسم

همه اینها بدین معنی است که انجام هیدرولیز یک آمید تقریباً به آسانی جدا کردن هالید اسید نیست. مکانیسم نیز به همین سادگی نیست.

پس واکنش چگونه کار می کند؟

همانطور که اشاره کردیم، اولین مرحله پروتوناسیون برگشت پذیر آمید بر روی اکسیژن برای تولید اسید مزدوج است.

پروتوناسیون اکسیژن کربونیل، کربن کربونیل را به الکتروفیل بهتری تبدیل می کند، زیرا پیوند C-O pi ضعیف شده و شکل تشدید با کربوکاتیون روی کربن قابل توجه تر می شود.

مرحله بعدی سپس افزودن یک هسته دوست (آب، که حلال یا حلال است) است که یک پیوند C-O جدید را تشکیل می دهد و پیوند C-O pi را می شکند.

این منجر به یک گونه جدید با بار مثبت در اکسیژن می شود. در مرحله بعد، یک پروتون از طریق پروتونه زدایی اکسیژن و پروتونه شدن نیتروژن به اتم نیتروژن منتقل می شود. [ deprotonation – پروتوناسیون، یا فقط «انتقال پروتون»]

گونه‌های نیتروژن با بار مثبت حاصل اکنون یک گروه ترک به‌طور قابل‌توجهی بهتر است، زیرا گروه خروجی به جای (–)NR2 (یک پایه بسیار قوی) HNR2 (یک باز ضعیف) خواهد بود. بنابراین در مرحله بعدی حذف اتفاق می‌افتد، یک پیوند c-o pi جدید تشکیل می‌شود و C-N شکسته می‌شود.

این منجر به یک مشتق کربوکسیلیک اسید با بار مثبت می شود که سپس پروتونه می شود تا اسید کربوکسیلیک خنثی به دست آید و هیدرولیز آمید را کامل کند.

این مکانیسم شش مرحله‌ای (پروتون‌سازی، افزودن، پروتونه‌زدایی، پروتوناسیون، حذف، دپروتون‌سازی) ممکن است به‌طور مبهم به نظر برسد. این توالی دقیق مراحل در استری‌سازی فیشر و مکانیسم‌های مختلف دیگر است که با نام اختصاری PADPED انجام می‌شود. [به ساخت موسیقی با مکانیسم ها مراجعه کنید]

تمام مراحل فرآیند تا زمانی که واکنش حذف رخ دهد در تعادل هستند. هنگامی که پیوند کربن-نیتروژن شکسته شد، افزودن آن بسیار بعید است زیرا آمین به عنوان اسید مزدوج آن وجود دارد و نمی تواند

به عنوان یک هسته دوست عمل می کند.

برای آمید متوسط ​​شما، این اساساً تمام چیزی است که برای هیدرولیز آمید وجود دارد. بدیهی است که برای آمید اولیه، گروه ترک NH3 و برای آمید ثانویه RNH2 خواهد بود.

4. هیدرولیز پایه آمیدها چطور؟

بنابراین این هیدرولیز اسیدی است. در مورد هیدرولیز اساسی چطور؟

می توان آن را انجام داد، اما معمولاً آسان نیست. اگر بر زور وحشیانه اصرار شود، ممکن است. هیدرولیز آمیدها با پایه نیاز به حرارت دادن طولانی مدت دارد.

کل مشکل این است که برای اینکه یک واکنش جایگزینی رخ دهد (خواه SN2 باشد یا جایگزینی آسیل) شما به یک گروه ترک مناسب نیاز دارید. از آنجایی که این یک پایه قوی است، یک آمین deprotonated (که به طور گیج کننده ای “آمید” یا گاهی اوقات “پایه آمید فلزی” نیز نامیده می شود) تقریباً مخالف یک گروه ترک مناسب است. بنابراین حتی با یک پایه قوی مانند هیدروکسید پتاسیم و گرمای زیاد، جدا کردن آمید می تواند دشوار باشد. [یادداشت 1]

5. خلاصه: هیدرولیز آمیدها به اسیدهای کربوکسیلیک با اسید یا باز

هیدرولیز اسیدی آمیدها یکی از آن واکنش های شیمی “گوشت و سیب زمینی” است که دانستن و درک آن ضروری است. یکی از کلیدهای درک کامل مکانیسم، تجزیه واکنش به شش مرحله آن (PADPED) و مقایسه آن با واکنش هایی است که در این مسیر مکانیکی هسته مشترک هستند (به عنوان مثال استریفیکاسیون فیشر، هیدرولیز استرها و موارد دیگر).

مطمئن شوید که می‌توانید محصول را برای هیدرولیز آمید حلقوی (لاکتام) بکشید زیرا واکنش‌های مولکول‌های حلقوی (و واکنش‌های درون مولکولی معکوس آن‌ها) خوراک معمولی برای معاینه هستند.

این واکنش بعداً در سنتز اسیدهای آمینه استرکر رخ می دهد که با افزودن یون سیانید به یک ایمین شروع می شود و به دنبال آن هیدرولیز نیتریل برای تولید اسید کربوکسیلیک انجام می شود.

با تشکر از KG برای کمک به ارقام در این پست!

یادداشت

توجه 1. برخی از مطالعات نشان می‌دهند که شکستن پیوند C-N تا زمانی که دومین گروه OH از پروتون خارج نشود، رخ نمی‌دهد.

مکمل: 3 آمید که شکستن آنها به طور غیرمعمول آسان است

آمیدهایی که شکستن آنها به طور غیرمعمول آسان است (1) – آسیلیمیدازول

همانطور که گفتیم، آمیدها به سختی جدا می شوند. با این حال، ارزش دیدن برخی استثناها را دارد که به توضیح نکات کلیدی در اینجا کمک می کند.

یکی از آمیدهای مخصوصاً آسان برای شکستن آسیل ایمیدازول است. هنوز یک پیوند C-N وجود دارد، و هنوز یک جفت تنها روی نیتروژن وجود دارد.

پس چرا شکستن آن اینقدر آسان است؟

به فرم های رزونانس فکر کنید. در مورد ایمیدازول در شکل رزونانس در سمت چپ در مقابل شکل تشدید در سمت راست چه چیزی را مشاهده می کنید؟

در شکل رزونانس در سمت چپ، ایمیدازول معطر است. در شکل رزونانس سمت راست، شکلی که دارای ویژگی پیوند دوگانه C-N جزئی است، این عطر از بین می رود.

این منحصر به N-acylimidazole نیست. همچنین برای N-acylpyrrole، N-acylindole، و گونه های دیگر که جفت تنها در یک حلقه معطر “گره خورده” صادق است.

آمیدهایی که شکستن آنها به طور غیرمعمول آسان است (2) – بتا-لاکتام ها

همانطور که در حلقه طلسم شده توضیح داده شد، جان شیهان، شیمیدان MIT و گروه تحقیقاتی او، جهنمی برای سنتز پنی سیلین داشتند. مشکل این بود که به محض اینکه آنها حلقه آمید 4 عضوی (یک “بتا لاکتام”) را با استفاده از شرایط معمولی تشکیل می دادند، این لعنتی از هم می پاشید. در نهایت گروه شیهان DCC (و بعداً EDC) را به عنوان یک روش بسیار ملایم برای تشکیل پیوندهای آمیدی توسعه دادند و مشکل حل شد.

شکستن بتالاکتام به دو دلیل بسیار آسان است. اولین و واضح ترین این واقعیت است که شکل تشدید جایی که پیوند دوگانه کربن-نیتروژن وجود دارد در یک حلقه 4 عضوی است و یک حلقه چهار عضوی با پیوند دوگانه (مثلا سیکلوبوتن) فشار بیشتری به سیستم اضافه می کند. . این امر اهمیت مشارکت کننده رزونانس با پیوند دوگانه C=N را به حداقل می رساند. دلیل دوم و ظریف تر این است که کربن هیبرید شده sp3 در محل اتصال حلقه (در مجاورت نیتروژن) کمی به نیتروژن وارد می کند، به طوری که همپوشانی مداری حتی دشوارتر از آمید خطی است.

از آنجایی که همپوشانی مداری بد است، پیوند کربن-نیتروژن فاقد ویژگی پیوند دوگانه جزئی است و شکستن آن آسان است.

آمیدهایی که شکستن آنها به طور غیرمعمول آسان است (3) – آمید کینوکلیدین

یک مثال مرتبط این آمید کوینوکلیدینون “سر پل” است. اگرچه ممکن است در نگاه اول چندان عجیب به نظر نرسد، اما وقتی یک مدل می‌سازید، می‌بینید که جفت نیتروژن تنها با زاویه‌ای عجیب نشان می‌دهد که از همپوشانی با کربونیل مجاور جلوگیری می‌کند. ساختار کریستالی سمت راست (برگرفته از این مطالعه توسط پروفسور برایان استولتز در Caltech) عدم همپوشانی مداری را آشکارتر می کند.

قانون بردت در مورد ناپایداری آلکن های سر پل را به خاطر دارید؟ همین امر در مورد نیتروژن های آمیدی در سر پل نیز صادق است. برای اینکه «شخصیت پیوند دوگانه جزئی» در آن شکل رزونانس وجود داشته باشد، باید همپوشانی مداری وجود داشته باشد، و همانطور که کار بردت نشان داد، برای اندازه‌های حلقه‌های نسبتاً کوچک، همپوشانی مداری بسیار ضعیف است.

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

α-آمینودی اتیل استیک اسید
استایگر، رابرت ای.
سازمان مصنوعی. 1942، 22، 13
DOI: 10.15227/orgsyn.022.0013
برای مثالی از هیدرولیز آمید اسیدی، این صروند در سنتزهای آلی نسبتاً معمولی است. آمید اولیه به مدت 2.5 ساعت در HCl غلیظ رفلکس می شود تا کربوکسیلیک اسید بدست آید.
راندمان کاتالیزوری در هیدرولیز آمید. مکانیسم دو مرحله ای
ریچارد ال. شوون، اچ. جایرامان و لری کرشنر
مجله انجمن شیمی آمریکا 1966 88 (14)، 3373-3375
DOI: 10.1021/ja00966a034
مطالعه مکانیکی هیدرولیز پایه آمیدها از یک مکانیسم دو مرحله ای افزودن-حذف پشتیبانی می کند.
سنتز و تجزیه و تحلیل ساختاری تترا فلوئوروبورات 2-کوینوکلیدونیوم
کوسوکه تانی و برایان ام. استولتز
Nature 441، صفحات 731–734 (2006)
DOI: 10.1038/nature04842
سنتز و ساختار آمید “پیچ خورده” بسیار ناپایدار توسط استولتز و تانی، کامل با ساختار کریستالی.