Annulation رابینسون نام فرآیندی است که دو واکنش کلیدی را که قبلاً یاد گرفته‌اید در یک توالی طولانی‌تر ترکیب می‌کند. واکنش با یک واکنش مایکل آغاز می شود و به دنبال آن تراکم آلدول درون مولکولی یک حلقه شش عضوی جدید حاوی کتون غیراشباع آلفا و بتا ایجاد می شود. این پست به تمام جزئیات می پردازد!

فهرست مطالب

بررسی مجدد واکنش های درون مولکولی
تراکم آلدول
تراکم آلدول درون مولکولی
حلقه های پنج و شش نفره مورد علاقه هستند
واکنش مایکل 1،5 دیکتون می دهد
انولاسیون رابینسون
مکانیسم انولاسیون رابینسون
فکر کردن به عقب از محصولات
پاداش: دو برنامه مدرن
یادداشت
(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر
1. بازبینی واکنش های درون مولکولی

چیزی در مورد واکنش‌های درون مولکولی وجود دارد که اغلب دانش‌آموزان را به هیجان می‌آورد.

از نظر مفهومی، درک یک واکنش درون مولکولی تفاوت زیادی با درک این که وقتی کمربند را می‌بندید و یک حلقه در این فرآیند ایجاد می‌کنید چه اتفاقی می‌افتد، نیست.

با این حال…. من دانش‌آموزانی را دیده‌ام که به این فکر می‌کنند که در امتحان شرکت می‌کنند و فکر می‌کنند واکنش سرد را می‌دانند – اما وقتی ناگهان با نمونه‌ای از یک هسته دوست و یک الکتروفیل با هم روی یک مولکول مواجه می‌شوند، یخ می‌زنند.

این در حالی است که دقیقاً همان پیوندها شکل می‌گیرند و می‌شکنند!

خوبه. شیمی آلی در ابتدا می تواند بسیار انتزاعی به نظر برسد. درک اینکه همه این نمادهایی که ما برای مولکول ها ترسیم می کنیم، پروکسی برای اجسام سه بعدی هستند و از بسیاری از اصول آشنای آنها پیروی می کنند، ممکن است زمان ببرد!

[پست های قبلی:  یک نقطه کور مشترک: واکنش های درون مولکولی، تشکیل درون مولکولی اترها، واکنش درون مولکولی فریدل کرافت  ]

امروزه نوبت تراکم آلدول برای درمان درون مولکولی است که بخشی از یک فرآیند بزرگتر به نام حلقوی رابینسون است.

س. تراکم آلدول دوباره چیست؟

خوب. بررسی سریع

2. تراکم آلدول

نسخه کاتالیز شده با پایه Aldol Condensation با تشکیل یک انولات هسته دوست از طریق deprotonation از “آلفا کربن” یک آلدئید یا کتون، و افزودن بعدی این هسته دوست به کربن کربونیل الکتروفیل یک آلدهید یا کتون دوم آغاز می شود. تشکیل یک اوراق قرضه CC جدید

پس از گرم شدن، محصول افزودنی آلدول به دست آمده از پروتونه خارج می شود تا یک انولات جدید ایجاد شود، که سپس یون هیدروکسید را جابجا می کند و در نتیجه یک پیوند دوگانه کربن-کربن همراه با از دست دادن خالص آب (H2O) ایجاد می شود. [note E1cb] محصول حاصل حاوی یک کتون غیراشباع آلفا، بتا (یا آلدئید) محصول تراکم آلدول است.

این تصویر نتیجه تراکم آلدول را بین دو مولکول 2-پروپانون (معروف به “استون”) نشان می دهد.

برای تجدید نظر در مورد مکانیسم، ماوس را اینجا نگه دارید [ (لینک)

بنابراین واکنش آلدول درون مولکولی چگونه خواهد بود؟ به شدت متفاوت است؟

3. تراکم آلدول درون مولکولی

نه، تفاوت فاحشی ندارد. در واقع، تنها کاری که باید انجام دهیم این است که دو تا از پیوندهای C-H را با یک پیوند C-C که دو کتون را به هم پیوند می دهد، جایگزین کنیم. خودشه!

اکنون اتفاقاً هسته دوست ما روی همان مولکول الکتروفیل ما قرار دارد. بنابراین، درست مانند بستن یک کمربند، زمانی که این دو با هم ترکیب شوند، یک «حلقه» یا حلقه به دست می‌آوریم.

مکانیسم دقیقاً مشابه است. پس از درمان با باز (به عنوان مثال NaOH) یک انولات هنوز تشکیل می شود و همچنان به کتون اضافه می شود. و پس از از دست دادن خالص H2O، دقیقاً همان دنباله پیوندها تشکیل شده و شکسته شده است. تنها تفاوت این است که از آنجایی که این دو کتون به هم متصل هستند، اکنون یک حلقه داریم!

مکانیسم کامل اینجا (لینک)

4. واکنش های درون مولکولی به تشکیل حلقه های پنج و شش عضوی کمک می کند.

بهترین گزینه‌ها برای بستن حلقه حلقه‌های پنج و شش عضوی هستند که کرنش کم حلقه را با سرعت واکنش معقول ترکیب می‌کنند.

حلقه های سه و چهار عضوی معمولاً از کشیدگی حلقه رنج می برند. تشکیل حلقه‌های 3 و 4 عضوی غیرممکن نیست (واکنش‌های درون مولکولی برای تشکیل اپوکسیدها وجود دارد – این پست را ببینید) اما در فرآیندی که مراحل در تعادل هستند (و بنابراین به طور بالقوه قابل برگشت هستند)، فرآیندی که یک حلقه پنج یا شش عضوی بدون فشار از نظر ترمودینامیکی بر حلقه ای که یک حلقه سه یا چهار عضوی را تشکیل می دهد ترجیح داده می شود. [یادداشت 2]

حلقه های هفت عضوی و بالاتر به دلیل “غلظت موثر” کمتر هسته دوست در مجاورت الکتروفیل، کندتر شکل می گیرند.

مثالی برای تشکیل یک حلقه شش عضوی از طریق واکنش درون مولکولی “1،5-دیکتون” در زیر نشان داده شده است. [توجه: 1 و 5 در اینجا به شماره گذاری IUPAC اشاره نمی کند، بلکه به این واقعیت اشاره دارد که کتون دوم 4 کربن بیشتر از کتون اول است]. الگوی پیوندهایی که تشکیل می شوند و می شکنند دقیقاً مانند بالا است.

5. واکنش مایکل 1،5-دیکتون می دهد

ما در واقع قبلاً واکنشی را دیده‌ایم که 1.5 دیکتون می‌سازد: واکنش مایکل.

برای یادآوری: واکنش مایکل شامل افزودن یک انولات هسته دوست به کربن “بتا” (β) در پیوند دوگانه یک کتون غیراشباع آلفا، بتا در فرآیندی به نام “افزودن مزدوج” یا “افزودن 1،4” است. [همچنین یک واکنش برجسته از

معرف‌های گیلمن (اورگانوکوپرات): Reagents Gilman: What’ They’re Used For را ببینید. این منجر به یک انولات جدید می شود. سپس پروتوناسیون این انولات 1،5-دیکتون را می دهد:

شناور برای مکانیسم (لینک)

6. انولاسیون رابینسون

حالا بیایید این دو تاپیک را به هم وصل کنیم. تشخیص الگو یک مهارت کلیدی در شیمی آلی است!

از آنجایی که 1.5 دیکتون ها می توانند حلقه های شش عضوی را از طریق تراکم آلدول درون مولکولی تشکیل دهند…
و 1.5 دیکتون را می توان از طریق واکنش مایکل ساخته شد…
…و علاوه بر این، هر دو به یک معرف (پایه، به عنوان مثال NaOH) نیاز دارند…

اگر بخواهیم کتون، کتون آلفا، بتا غیراشباع، NaOH را با هم مخلوط کنیم و سپس مخلوط را گرم کنیم، چه اتفاقی می‌افتد؟ آیا در نهایت به یک محصول تراکم آلدول درون مولکولی خواهیم رسید؟

آره! در مقاله ای در سال 1935، رابرت رابینسون و ویلیام راپسون همکارش گزارش دادند که یک متیل وینیل کتون و سیکلوهگزانون جایگزین شده، محصولی با یک حلقه شش عضوی جدید حاوی یک کتون غیراشباع آلفا، بتا می دهد:

این به عنوان حلقه‌بندی رابینسون شناخته می‌شود و هنوز هم امروزه مورد استفاده قرار می‌گیرد. [یادداشت 1]

این فرآیند با واکنش مایکل آغاز می شود و با تراکم آلدول درون مولکولی برای ایجاد حلقه جدید به پایان می رسد. این یک نمونه کلاسیک از واکنش پشت سر هم (یا آبشار) است، که در آن یک واکنش اولیه ماده اولیه یک واکنش متوالی را فراهم می‌کند.

7. مکانیسم انولاسیون رابینسون

بیایید کل مکانیسم را با استفاده از مثال ساده شده 2-پروپانون و متیل وینیل کتون مرور کنیم.

بخش واکنش مایکل شامل سه مرحله است:

تشکیل انولات
اضافه مزدوج، و
پروتوناسیون انولات جدید

سپس 1.5-دیکتونی تولید شده توسط واکنش مایکل به ماده اولیه بخش بعدی حلقه بندی رابینسون یعنی تراکم آلدول درون مولکولی تبدیل می شود.

تراکم آلدول با پروتون زدایی از 1،5-دیکتون شروع می شود تا یک انولات در C-1 ایجاد شود. معادل C-7 و C-5 به ترتیب). با این حال، C-3 enolate یک بن بست است. تشکیل حلقه 4 عضوی (تنه‌دار) برگشت‌پذیر است و تعادل در نهایت واکنش را به سمت تشکیل محصول تراکم آلدول شش عضوی هدایت می‌کند]
تشکیل انولات در C-1 با حمله به کتون با فاصله 5 کربن دنبال می شود و حلقه شش عضوی را ایجاد می کند.
پروتوناسیون اکسیژن با بار منفی و به دنبال آن deprotonation در کربن مجاور، یک انولات جدید می دهد.
سپس این انولات یک یون هیدروکسید (HO-) را از کربن مجاور خارج می‌کند و یک پیوند دوگانه کربن-کربن جدید تشکیل می‌دهد و در نتیجه محصول تراکم آلدول ایجاد می‌شود.

8. رابینسون Annulation Retrosynthesis: کار به عقب

بسیار مهم است که بتوان به ساختار محصول انولاسیون رابینسون نگاه کرد و به سمت عقب به دو جزء کار کرد.

اولین گام، تشخیص الگوی کلیدی حاصل از رابینسون است: یک حلقه شش عضوی حاوی یک پیوند دوگانه در مجاورت یک کتون (یک کتون غیراشباع آلفا، بتا).
سپس، از تراکم آلدول به سمت عقب حرکت کنید: بنابراین در جهت معکوس، پیوند C=C را بشکنید و دو پیوند C-H را در یک سر (کربن آلفای کتون) و یک پیوند C=O را در انتهای دیگر قرار دهید.
در نهایت، روی مایکل به صورت معکوس کار کنید: پیوند C-C را بشکنید و یک پیوند C-C pi را روی یک جزء و یک پیوند C-H در دیگری جایگزین کنید.

به عنوان یک تمرین، سعی کنید از مثال‌های زیر برعکس کار کنید:

پاسخ ها در نظرات (اگر مردم بپرسند!)

این احتمالاً در مورد رابینسون کافی است.

اما برای علاقه مندان، من دو کاربرد از این واکنش را در سنتز، به ویژه در مورد استروئیدها ارائه می کنم.

9. پاداش: دو کاربرد انولاسیون رابینسون

ممکن است متوجه شده باشید که حلقه های شش عضوی در شیمی آلی ظاهر بسیار کمی دارند. بنابراین ابطال رابینسون سهم خود را از کاربردهای مفید پیدا کرده است.

یکی از نمونه‌های برجسته در سنتز صنعتی هورمون استروئیدی استرون، پیش‌ساز جزء فعال در داروهای ضدبارداری است.

مثال دیگر سنتز مولکول زیر است که به عنوان کتون Wieland-Miescher شناخته می‌شود، پیش‌ساز مفید دیگری برای سنتز استروئیدها و ترپن‌ها:

[برای روش دقیق اینجا را ببینید. ]

چیزی که این را به نمونه ای با بازده بالا تبدیل می کند این است که pKa دیکتون حدود 11 است، که تضمین می کند که به طور انتخابی بر روی تمام آلفا کربن های ممکن دیگر (pKa ~ 16) پروتونه می شود و به اطمینان از اینکه واکنش مایکل نسبتاً است. بازده بالا علاوه بر این، گروه متیل در آن موقعیت تضمین می کند که در مرحله تراکم آلدول درون مولکولی نمی تواند دوباره پروتونه شود.

در این مرحله من اعتراف خواهم کرد که مثال بالا، همانطور که نوشته شد، کمی تقلب است. در حالی که مرحله اول (مایکل) با استفاده از هیدروکسید پتاسیم به دست می‌آید، مشخص شد که مرحله دوم را می‌توان با استفاده از کاتالیزور (حدود 10 مول درصد) پیرولیدین یا پیپریدین انجام داد که از طریق تراکم آلدول تحریک‌شده با انامین انجام می‌شود. . [ورزش سرگرم کننده: این را بیرون بکش]

یکی از نکات کلیدی در اینجا به کارگیری تله دین استارک بود که آبی را که در نتیجه واکنش تشکیل می شود را جدا می کند و واکنش را به سمت تکمیل سوق می دهد.

حقیقت خنده دار. این تراکم آلدول کاتالیز شده با آمین درون مولکولی در واقع یک سنگ تیز کننده کلیدی در توسعه یکی از مهمترین زمینه های تحقیقات شیمیایی مدرن بود.

در سال 1971، زولتان هاجوس و دیوید پریش ایده روشن استفاده از ال-پرولین (کاایرال) را به جای پیرولیدین (واکنش دست و پاگیر Hajos–Parish–Eder–Sauer–Wiechert) داشتند که منجر به یک محصول فعال نوری شد. این نتیجه برای حدود سه دهه کم و بیش در متون شیمیایی غیرفعال بود، تا اینکه این مقاله در سال 2000 از Barbas، List و Lerner دروازه‌های توسعه کاتالیز ارگانیک را باز کرد.

یادداشت

حتی در چند سال گذشته، انواع جدیدی از Annulation رابینسون توسعه یافته است. یک مثال انتی انتخابی از آزمایشگاه Toste در اینجا برجسته شده است.

عامل کلیدی دیگر این است که سیکلوبوتن دارای کرنش حلقه ای حتی بیشتر (حدود 4 کیلوکالری در مول) نسبت به سیکلوبوتان است. بنابراین، تشکیل محصول تراکم آلدول 4 عضوی حتی بعید تر است.

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر
آزمایش‌هایی روی سنتز مواد مرتبط با استرول‌ها. قسمت دوم. یک روش کلی جدید برای سنتز سیکلوهگزنون های جایگزین
ویلیام سیج رپسون و رابرت رابینسون
جی. شیمی. Soc., 1935, 1285-1288
DOI: 10.1039/JR9350001285
مقاله اصلی سر رابرت رابینسون در مورد یک روش جدید مصنوعی تشکیل حلقه، که او برای سنتز کل کلسترول و سایر استرول ها به کار برد.
پیوستن رابینسون توسط واکنش 2-متیل 1،3 دیکتون با یک .بتا-کلرو کتون
A. Zoretic، B. Bendiksen، و B. Branchaud
مجله شیمی آلی 1976 41 (23), 3767-3767
DOI: 10.1021/jo00885a029
نمونه ای از ابطال رابینسون با یک روش آزمایشی ارائه شده – این باید نسبتاً قوی باشد زیرا کار توسط دو دانشجوی کارشناسی انجام شده است!
(S)-8a-METHYL-3،4،8،8a-TETRAHYDRO-1،6(2H، 7H)-نفتالن دیون
پل بوچشاچر، آ. فورست، و جی. گوتسویلر
سازمان مصنوعی. 1985، 63، 37
DOI: 10.15227/orgsyn.063.0037
ترکیب عنوان در این روش از Organic Syntheses همچنین به عنوان کتون Wieland-Miescher شناخته می شود، یک بلوک ساختمانی رایج در سنتز کل استروئیدها و ترپنوئیدها.
الحاق رابینسون و واکنش های مرتبط
رابرت ای. گاولی
سنتز 1976; 1976 (12): 777-794
DOI: 10.1055/s-1976-24200
حتی اگر این مرور ممکن است تا کنون بیش از 40 سال قدمت داشته باشد، هنوز هم مرجع مفیدی برای انولاسیون رابینسون و شیمی مرتبط است.
یک واکنش انحلال نامتقارن رابینسون کاتالیز شده با پرولین
تامی بوی، کارلوس اف بارباس، III
حروف چهاروجهی جلد 41، شماره 36، سپتامبر 2000، صفحات 6951-6954
DOI: 1016/S0040-4039(00)01180-1
اسید آمینه پرولین می تواند حلقه های رابینسون را کاتالیز کند، همانطور که در این مقاله نشان داده شده است که یکی از نمونه های اولیه یک میدان جدید هیجان انگیز، کاتالیز ارگانیکی بود.
سنتز کل (-) -Anominine
بن برادشاو، گورکا اتکسباریا-ژاردی، و جوزپ بونجوک
مجله انجمن شیمی آمریکا 2010 132 (17)، 5966-5967
DOI: 1021/ja101994q
یک حلقه نامتقارن رابینسون (2 -> 3) به عنوان نقطه شروع در سنتز کل این محصول طبیعی عمل کرد.