جایگزینی آروماتیک نوکلئوفیل چیست و چه تفاوتی با جایگزینی معطر الکتروفیل دارد؟ و چرا با آروماتیک های فقیر از الکترون و هسته دوست های عالی بهترین کار را دارد؟ در نهایت، چگونه کار می کند؟ در این پست سعی شده است به تمام این سوالات مهم پاسخ داده شود. اینم خلاصه!

1. احتمالاً واکنش جایگزینی معطری که انتظارش را داشتید نیست

بیایید جایگزینی معطر الکتروفیل (EAS) را مرور کنیم. ما چه آموخته ایم؟

حلقه معطر به عنوان یک هسته دوست عمل می کند و به الکتروفیل E اضافه شده حمله می کند
یک واسطه کربوکاتیونی با کمبود الکترون تشکیل می شود (مرحله تعیین کننده سرعت) که سپس برای بازیابی آروماتیک بودن، پروتونه می شود.
گروه‌های اهداکننده الکترون روی حلقه آروماتیک (مانند OH، OCH3 و آلکیل) واکنش را سریع‌تر انجام می‌دهند، زیرا به تثبیت واسطه کربوکاتیونی فقیر از الکترون کمک می‌کنند.
اسیدهای لوئیس می توانند الکتروفیل ها را حتی از نظر الکترون فقیرتر (واکنش پذیر) کنند و سرعت واکنش را افزایش دهند. به عنوان مثال، FeBr3/Br2 اجازه می دهد تا برم با سرعت مفیدی روی بنزن رخ دهد، در حالی که Br2 به خودی خود کند است.

همه چیزهایی که تاکنون در مورد جایگزینی در حلقه‌های معطر یاد گرفته‌ایم به ما می‌آموزد که با متوکسی بنزن بسیار سریع‌تر از نیتروبنزن و با الکتروفیل‌هایی مانند Cl2 بسیار سریع‌تر از مثلاً یک هسته دوست غنی از الکترون مانند NaOCH3 پیش می‌رود.

که ما را به واکنش زیر می رساند. حلقه معطر از نظر الکترون فقیر است و ما یک هسته دوست غنی از الکترون اضافه می کنیم.

چه اتفاقی می تواند در اینجا بیفتد؟ هیچی، درسته؟

“هیچ” حدس خوبی است! مطمئناً، با در نظر گرفتن این موضوع به عنوان یک جایگزین معطر الکتروفیلیک، درست فکر می کنید که پاسخ به «اینجا چه اتفاقی می افتد؟» “جک اسکوات” است.

2. معرفی….جایگزینی آروماتیک نوکلئوفیلیک

در واقع، یک واکنش جایگزینی رخ می‌دهد! (اما همانطور که ممکن است حدس بزنید، این یک واکنش جایگزینی معطر الکتروفیلیک نیست.)

در این واکنش جانشینی پیوند C-Cl می شکند و پیوند C-O روی همان کربن تشکیل می شود.

بنابراین در حالی که یک واکنش جایگزینی است، چند تفاوت مهم دارد:

گونه ای که به حلقه حمله می کند یک هسته دوست است نه الکتروفیل
حلقه معطر از نظر الکترون فقیر (الکتروفیلیک) است، نه غنی از الکترون (هسته دوست)
“گروه ترک” کلر است، نه H+
موقعیتی که در آن نوکلئوفیل ها حمله می کنند با توجه به جایی که گروه ترک در آن قرار دارند، تعیین می شود، نه با عوامل الکترونیکی و فضایی (یعنی عدم ترکیبی از ارتو و پارا محصولات مانند جایگزینی معطر الکتروفیل).

به طور خلاصه، نقش حلقه معطر و گونه مهاجم برعکس است!

گونه مهاجم (CH3O–) هسته دوست است و حلقه الکتروفیل است.

از آنجایی که نوکلئوفیل گونه مهاجم است، این نوع واکنش به عنوان جایگزینی آروماتیک هسته دوست شناخته شده است.

3. اثر جانشین ها بر روی حلقه

در جایگزینی آروماتیک هسته دوست (NAS)، تمام روندهایی که در جایگزینی آروماتیک الکتروفیل آموختید عمل می کنند، اما برعکس.

اولین روندی که باید درک کرد این است که گروه های الکترون خارج کننده (EWG) به طور چشمگیری سرعت واکنش را افزایش می دهند، نه کاهش آن.

از این نتیجه، هر چه تعداد EWG بیشتر باشد، واکنش سریعتر است.

برای مثال، سرعت NAS برای 2،4-دی‌نیتروفنیل کلرید حدود 105 برابر سریع‌تر از P-نیتروفنیل کلرید است. [توجه داشته باشید]

(من برای 2،4،6-تری نیتروفنیل کلراید ثابت سرعتی ندارم که به راحتی در دسترس است، اما هنوز هم مرتباً سریعتر است).

4. اثر گروه ترک

یکی از جذاب‌ترین جنبه‌های جایگزینی آروماتیک هسته‌دوست، توجه به این نکته است که از فلوئور اغلب به‌عنوان گروه ترک استفاده می‌شود. برای مثال در معرف سانگر برای توالی یابی پپتیدها مشاهده می شود (بیشتر در مورد آن در زیر).

از این گذشته، با توجه به لحن سختی که ما مربیان در سازمان 1 در مورد این موضوع به کار می برند، عبارت «فلورین هرگز یک گروه ترک در واکنش های SN2 و SN1 نیست» ممکن است بر روی یکی از لوح های سنگی که به موسی در کوهستان تحویل داده شده است حک شده باشد. سینا.

در اینجا یک فکر وجود دارد: اگر حتی یک گروه ترک “بد” مانند فلوئور در جایگزینی آروماتیک هسته دوست کار کند، مطمئناً یک گروه ترک “بهتر” مانند برم یا ید حتی بهتر عمل می کند. درست؟

این پیش بینی خوبی است. این نیز اشتباه است – که آن را یک ایده احمقانه نمی کند، فقط شیمی آلی عمیق است.

برای یک واکنش مورد مطالعه، F به عنوان گروه ترک 3300 برابر سریعتر از ید مشاهده شد!

و بین کلر، برم و ید

، این تفاوت تنها با ضریب حدود 3 بود.

بنابراین، چه چیزی می تواند در مورد جایگزینی آروماتیک هسته دوست متفاوت باشد که سرعت واکنش را نسبت به واکنش های SN1 و SN2 نسبت به هویت گروه ترک بسیار کمتر حساس می کند؟

خوب، برای یک چیز، این نشان می‌دهد که بر خلاف واکنش‌های SN1 و SN2، شکست پیوند C-F در مرحله تعیین نرخ رخ نمی‌دهد. این اطلاعات برای یافتن مکانیسمی برای واکنش مفید است.

5. اثر الگوی جایگزینی

بر خلاف جایگزینی آروماتیک الکتروفیل، هیچ کارگردان “ارتو، پارا” یا “متا” وجود ندارد. موقعیت تعویض با قرار دادن گروه ترک کنترل می شود.

با این حال، این بدان معنا نیست که سرعت واکنش تحت تأثیر موقعیت نسبی گروه ترک و گروه الکترون‌کشنده قرار نمی‌گیرد.

به عنوان مثال، جایگزینی آروماتیک نوکلئوفیل p-نیتروفنیل فلوراید مرتبه‌ای سریع‌تر از m-نیتروفنیل فلوراید است، حتی اگر NO2 به گروه خروج نزدیک‌تر باشد و احتمالاً باید اثر القایی بیشتری داشته باشد.

ایزومر ارتو نیز با اختلاف زیادی سریعتر از متا است.

چه خبر است؟

6. ماده میانی “Meisenheimer” سرنخی برای مکانیسم جایگزینی آروماتیک هسته دوست ارائه می دهد.

در جریان افزودن نوکلئوفیل ها به مولکول های معطر مختلف فقیر از الکترون با گروه ترک، واسطه ها جدا شده اند. یکی از اولین ها در سال 1902 توسط Jacob Meisenheimer جدا شد و نام عمومی “مجموعه Meisenheimer” به این واسطه ها داده شد.

واسطه، محصول اضافه (غیر معطر) بین حلقه معطر و هسته دوست است. در مورد زیر، بار منفی به یک اکسیژن در یکی از گروه‌های نیترو تبدیل می‌شود:

واسطه های مایزنهایمر را می توان جدا و مشخص کرد. با این حال، اگر این ترکیب گرم شود، محصول جایگزین آروماتیک هسته دوست نهایی را تشکیل می دهد.

حداقل بگوییم این بسیار پیشنهادی است.

7. مکانیسم جایگزینی آروماتیک هسته دوست

با در نظر گرفتن همه این مشاهدات، اکنون می توانیم مکانیزمی برای این واکنش پیشنهاد کنیم.

اولین مرحله حمله هسته دوست به حلقه فقیر از الکترون برای تولید یک واسطه با بار منفی است (مثلاً واسطه “Meisenheimer” در بالا)

از آنجایی که این امر عطر و طعم حلقه را مختل می کند، مرحله محدود کننده سرعت نیز می باشد:

در جایگزینی معطر الکتروفیل (EAS) ما دیدیم که جانشین های غنی از الکترون، واسطه فقیر از الکترون را تثبیت کردند.

اما در جایگزینی آروماتیک نوکلئوفیل (NAS) جداول برگردانده شده است! در عوض، واسطه غنی از الکترون است و توسط جانشین‌های الکترون‌کشنده مانند NO2 تثبیت می‌شود.

مرحله دوم در جایگزینی آروماتیک هسته دوست، بیرون راندن گروه ترک است:

8. چرا پارا ایزومر سریعتر از متا ایزومر است؟ همه چیز در مورد تثبیت شارژ منفی است

این مکانیسم دو مرحله‌ای که در آن جمع مرحله تعیین‌کننده سرعت است، به توضیح معمای قبلی ما در مورد اینکه چرا واکنش با پارا نیترو سریع‌تر از متا ایزومر است، کمک می‌کند.

توجه داشته باشید که چگونه آنیون موجود در پارواسط می‌تواند به اکسیژن در گروه نیترو تبدیل شود و یک بار منفی بر روی اکسیژن (الکترون‌نگاتیوتر) وارد کند.

در متاواسط، بار منفی را نمی توان به گروه نیترو تبدیل کرد و روی کربن (کمتر الکترونگاتیو) چسبیده است.

(این همچنین توضیح می دهد که چرا جمع برای ایزومر ارتو سریع است).

همچنین به توضیح اینکه چرا جانشین های فلوئور سرعت جایگزینی آروماتیک هسته دوست را افزایش می دهند کمک می کند: مرحله تعیین کننده سرعت حمله به حلقه آروماتیک است، نه شکستن پیوند بسیار قوی C-F. فلوئور بسیار الکترونگاتیو چگالی الکترون را از حلقه بیرون می کشد و آن را به سمت حمله فعال می کند.

بنابراین حتی اگر شکستن پیوند C-F عموماً از نظر انرژی مطلوب نیست، این با این واقعیت جبران می شود که عطر و طعم را بازیابی می کند.

[به‌روزرسانی: در نظرات،  مت مطالعه اخیر  بسیار جالبی را ارائه می‌کند که نشان می‌دهد برخی از واکنش‌های جایگزینی آروماتیک هسته‌دوست که F به عنوان گروه ترک ندارند، ممکن است از طریق یک مکانیسم هماهنگ انجام شوند. با در نظر گرفتن این مطالب پیشرفته تر، بعید است که در بیشتر دوره های مقدماتی پوشش داده شود، (به جز شاید یوجین) اما بسیار شایسته توجه است.]

9. نمودار انرژی واکنش SNAr

با کنار هم گذاشتن همه اینها، می‌توانیم نمودار واکنش انرژی را برای این مکانیسم ترسیم کنیم که چیزی شبیه به این است:

(به یاد داشته باشید: حالت های گذار «قله ها» هستند و میانی ها «دره ها» هستند. میانی ها را می توان (حداقل از نظر تئوری) ایزوله کرد؛ حالت های گذار پیوندهای جزئی دارند، فقط یک فمتوثانیه دوام می آورند و نمی توان آنها را جدا کرد).

هسته دوست از طریق حالت گذار A (مرحله محدود کننده سرعت) به حلقه معطر اضافه می کند تا حد واسط B با بار منفی ایجاد کند، با ورودی بیشتر انرژی (Ea) به حالت گذار C (از دست دادن گروه ترک، مرحله سریع) صعود می کند. و از آنجا، محصول نهایی.

10. چند مثال

در اینجا سه ​​نمونه نماینده آورده شده است:

اولی مستقیم است

جایگزینی آروماتیک نوکلئوفیلیک بخش با استفاده از آمین به عنوان نوکلئوفیل.
دومی از یک باز قوی تر (NaOH) برای ساختن یک باز ضعیف تر (پایه مزدوج فنل) استفاده می کند که به حلقه فقیر از الکترون حمله می کند. (نوعی از این واکنش در سنتز آنتی بیوتیک وانکومایسین استفاده شد)
مثال سوم، انتهای N یک پپتید را نشان می‌دهد که با ۲،۴-دی‌نی‌تروفنیل فلوراید در یک واکنش جایگزینی آروماتیک هسته‌دوست واکنش نشان می‌دهد. فرد سانگر از این معرف برای برچسب زدن بقایای پایانی در انسولین استفاده کرد که (پس از کارآگاهی زیاد، به تفصیل در اینجا) منجر به اولین توالی گزارش شده از یک پروتئین (و جایزه نوبل شیمی در سال 1958) شد.

11. خلاصه: جایگزینی آروماتیک هسته دوست

خوب، اکنون چیزی را دیدید که زمانی گفتیم غیرممکن است: فلوئور به عنوان یک گروه ترک. در حالی که ما اینجا هستیم، چه فرمان های دیگری از سازمان 1 را می توانیم بشکنیم؟

در مورد قرار دادن یک باند سه گانه روی یک حلقه معطر چطور؟

جهنم آره

در پست بعدی، واکنشی را پوشش می‌دهیم که واجد شرایط «جایگزینی آروماتیک هسته‌دوست» است، اگرچه مکانیسم کاملاً متفاوتی را طی می‌کند که شامل این «پیوند سه‌گانه» در بالا می‌شود.

یادداشت

نکته 1. این برای واکنش زیر است:

خودت امتحان کن

 

 

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

این در مورد جایگزینی آروماتیک هسته دوست، به ویژه واکنش افزودن-حذف است.

Ueber Reactionen Aromatischer Nitrokörper
یاکوب مایزنهایمر
لیبیگ ان شیمی. 1902، 323 (2)، 205-246
DOI: 10.1002/jlac.19023230205
واسطه‌های افزودنی از واکنش‌های SNAr اغلب می‌توانند شناسایی یا جدا شوند، و به نام یاکوب مایزنهایمر، که برای اولین بار تشکیل آن‌ها را نشان داد، مجتمع‌های مایزنهایمر نامیده می‌شوند.
مکانیسم SN در ترکیبات معطر قسمت هفتم
پیتر براینر، جوزف میلر، ام. لیوریس، و (خانم) پی. جی. لوتز
جی. شیمی. Soc., 1954, 1265-1266
DOI: 10.1039/JR9540001265
«اثر عنصر» به‌عنوان معیار مکانیزم در واکنش‌های جانشینی نوکلئوفیل آروماتیک فعال
F. Bunnett، Edgar W. Garbisch Jr. و Kenneth M. Pruitt
مجله انجمن شیمی آمریکا 1957، 79 (2)، 385-391
DOI: 10.1021/ja01559a040
جایگزینی نوکلئوفیلیک روابط انرژی آزاد خطی بین واکنش پذیری و خواص فیزیکی گروه ها و بسترهای خروجی
جوزپه بارتولی و پائولو ادگاردو تودسکو
حساب های تحقیقات شیمیایی 1977، 10 (4)، 125-132
DOI: 10.1021/ar50112a004
اینها مطالعات مکانیکی در مورد واکنش هستند که نشان می دهد ترتیب واکنش پذیری F> Cl> Br> I است. در جایگزینی آروماتیک هسته دوست، تشکیل واسطه اضافه معمولاً مرحله تعیین کننده سرعت است، بنابراین سهولت شکستن پیوند CX انجام نمی شود. نرخ را تحت تاثیر قرار دهد.
جایگزینی آروماتیک نوکلئوفیلی آریل فلوراید توسط نیتریل های ثانویه: تهیه 2-(2-متوکسی فنیل)-2-متیل پروپیونیتریل
استفان کارون، جیل ام. وویجیک، و انریکه وازکز
سازمان مصنوعی. 2002، 79، 209
DOI: 10.15227/orgsyn.079.0209
روشی در سنتزهای آلی برای واکنش SNAr، که دارای جابجایی هسته دوست یک آریل فلوراید است.
پپتیدهای پایانی انسولین
فردریک سنگر
مجله بیوشیمیایی (1 ژانویه 1949) 45 (5): 563-574
DOI: 10.1042/bj0450563
یکی از مهم‌ترین نمونه‌های تاریخی جایگزینی نوکلئوفیل آروماتیک، واکنش آمین‌ها با 2،4-دی‌نیتروفلوئوروبنزن است. این واکنش توسط فردریک سانگر (برنده 2 جایزه نوبل مشترک شیمی) برای توسعه روشی برای شناسایی اسید آمینه N ترمینال در پروتئین ها استفاده شد.
جایگزین های آروماتیک هسته دوست
یوجین ای. کوان، یوون زنگ، هریسون ای. بسر و اریک ان. جاکوبسن
Nature Chemistry جلد 10، صفحات 917–923 (2018)
DOI: 10.1038/s41557-018-0079-7
این در لبه برش شیمی است – نویسندگان از آزمایش‌های جالب NMR استفاده می‌کنند تا ادعا کنند که واکنش‌های SNAr از طریق مکانیسم هماهنگ و نه گام به گام انجام می‌شود.