سنتز مشتقات بنزن: تبدیل ارتو-، پارا- مدیران به متا مدیران و بالعکس

در برنامه ریزی برای سنتز مشتقات ساده بنزن و سایر ترکیبات معطر، دانستن چند ترفند برای تغییر ضروری است. ارتو-، پارا- مدیران به متا مدیران و بالعکس! در اینجا به جزئیات نحوه انجام این “برگشت قطبی” می پردازیم. خلاصه تصویری:

---

فهرست مطالب

1. یادآوری: “ترتیب عملیات” مهم است
2. وقتی گروه‌هایی که کارگردانی «روش درست» را کارگردانی نمی‌کنند، چه کار می‌کنیم؟
3. ارتو-، پارا- کارگردانان از متا کارگردانان: 3 نمونه
4. متا کارگردانان از ارتو-، پارا- کارگردانان
5. خلاصه: سنتز مشتقات بنزن – معکوس قطبیت
6. یادداشت
7. خودت امتحان کن

---

1. یادآوری: “ترتیب عملیات” مهم است

آخرین بار در مورد اهمیت انتخاب صحیح “ترتیب عملیات” در سنتز ترکیبات معطر صحبت کردیم. [See post: Aromatic Synthesis (1): Order of Operations].

امتیاز کلیدی:

اگر در حال برنامه ریزی برای سنتز یک مشتق بنزن غیر جایگزین حاوی یک ارتو-، پارا- کارگردان و الف متا– مدیر، شما باید ترتیب عملیات را عاقلانه انتخاب کنید:

• برای به دست آوردن پاراگراف– (یا ارتو- ) محصول —-> نصب کنید ارتو-، پارا- کارگردان اول
• برای به دست آوردن متا– محصول —-> نصب کنید متا کارگردان اول

بسیار خوب. حالا بیایید یک توپ منحنی پرتاب کنیم.

2. وقتی گروه‌های کارگردانی «راه درست» را کارگردانی نمی‌کنند، چه کار می‌کنیم؟

چگونه سنتز می کنید این مولکولی که دارای دو است ارتو-، پارا- کارگردانان محور متا– به یکدیگر؟

هیچ توالی دو مرحله ای از واکنش های جایگزینی معطر الکتروفیلیک این محصول را در اختیار شما قرار نمی دهد!

پس چه کنیم؟

نگران نباشید. کلک دیگری از ترفندها وجود دارد که ما هنوز از آنها استفاده نکرده ایم – واکنش هایی که جایگزین های معطر را تغییر می دهند – که به ما راه حلی برای مشکلاتی مانند این ارائه می دهد.

نکته کلیدی این است که دانش خود را از “ترتیب عملیات” با واکنش هایی که تغییر می کنند ترکیب کنیم متا– کارگردانان به ارتو-، پارا- مدیران (یا بالعکس).

من دوست دارم به این به عنوان یک “فکر کنممعکوس شدن قطبیت– تغییر ماهیت جانشین از گیرنده الکترون (متا کارگردان) به یک الکترون دهنده (ارتو-، پارا- مدیر) یا بالعکس.

3. ارتو-، پاراگراف– کارگردانان از متا– کارگردانان: 3 نمونه

ما سه دسته کلیدی از واکنش‌ها را یاد گرفته‌ایم که جایگزین‌های آروماتیک را به گونه‌ای تغییر می‌دهند که تبدیل شوند متا– کارگردانان به ارتو-، پارا- کارگردانان:

• کاهش گروه های نیترو (NO₂) به آمین ها (NH₂) با استفاده از Pd-C/H₂ ، روی / هیدروکلراید و روش های دیگر.[See post]
• کاهش کتون ها به گروه های آلکیل با استفاده از روش های Wolff-Kishner، Clemmensen یا سایر روش ها [See post]
• اکسیداسیون بایر-ویلیگر کتونها به استرها با استفاده از پراکسی اسیدها (مثلاً متر-CPBA).[See post]

داشتن این واکنش‌ها در دسترس ما، تعداد محصولاتی را که می‌توانیم از بنزن بسازیم، بسیار افزایش می‌دهد.

چطور؟

برعکس فکر کنیم. دسترسی به این واکنش ها به این معنی است که اگر آمینی در محصولی که می خواهیم بسازیم وجود داشته باشد، می توان آن را از احیای یک گروه نیترو به دست آورد.

(واکنش‌های خاص برای استفاده در جهت رو به جلو اساساً برای اهداف ما معادل هستند). ما می‌توانیم از یک فلز احیاکننده مانند روی، آهن یا قلع با اسید یا هیدروژناسیون کاتالیزوری بر روی پالادیوم یا پلاتین استفاده کنیم.

گروه نیترو، به نوبه خود، می تواند از طریق جایگزینی معطر الکتروفیل (HNO₃ + اچ₂بنابراین₄).

ما می‌توانیم همین روند رو به عقب را در مورد گروه‌های آلکیل اعمال کنیم. در حالی که گروه های آلکیل می توان مستقیماً با استفاده از آلکیلاسیون Friedel-Crafts نصب شود، به یاد داشته باشید که بازآرایی کربوکاتیون می تواند با آلکیل هالیدهای اولیه با زنجیره طولانی تر رخ دهد. قبلاً دیدیم که می‌توان زنجیره‌های بلند آلکیل را با انجام آسیلاسیون فریدل کرافت و سپس کاهش کتون نصب کرد. (معروف به “راهکار بزرگ فریدل-کاردستی”). [See post: The Friedel-Crafts Reactions]

بنابراین، هر زمان که یک گروه آلکیل را در یک مولکول هدف مشاهده کردید، به هر طریقی آلکیلاسیون فریدل کرافت (راست) را در نظر بگیرید، اما همچنین چند لحظه به این فکر کنید که چگونه می‌تواند از طریق کار کردن به سمت عقب روی یک کتون نصب شود.

در نهایت، کار معکوس از یک گروه OC(O)R نیز ما را از طریق Baeyer-Villger به یک کتون برمی گرداند، و کتون را می توان از طریق اسیلاسیون Friedel-Crafts ساخت.

اکنون، به مشکل برنامه ریزی شده خود برگردیم.

واضح است که ما نمی‌توانیم این مولکول را مستقیماً از طریق دو واکنش جایگزینی معطر الکتروفیلیک متوالی بسازیم.

اما اگر از گروه آلکیل به کتون برعکس کار کنیم چه؟ این به ما یک کتون می دهد – a متا کارگردان حالا یک راه حل روشن می شود (تا زمانی که ترتیب عملیات خود را درست بگیریم)!

از آنجایی که ما می خواهیم متا– محصول، با نصب آن شروع می کنیم متا کارگردان از طریق یک آسیلاسیون فریدل کرافت. سپس کلر می زنیم (Cl₂ / FeCl₃) و در نهایت کتون را کاهش دهیم تا محصول نهایی خود را بدست آوریم.

نمونه ای از استفاده از thee Clemmenseen در جهت جلو (لینک به تصویر)

برای تمرین بیشتر، سعی کنید روی این مثال‌ها کار کنید که نیاز به استدلال مشابه دارند:

[more discussion of these problems in the end notes]

4. متا کارگردانان از جانب ارتو-، پارا- کارگردانان

بیایید به نوع دیگری از مشکل نگاه کنیم. در زیر یک اسید کربوکسیلیک داریم (متا کارگردان) پاراگراف به یک گروه نیترو (یکی دیگر متا کارگردان). بنابراین چگونه می توانیم ترکیبی طراحی کنیم که این دو را بدست آورد متا کارگردانان پاراگراف– به یکدیگر؟

یک واکنش وجود دارد که قبلاً پوشش داده ایم که یک را تبدیل می کند ارتو-، پارا- کارگردان به الف متا– کارگردان:

کار معکوس از یک اسید کربوکسیلیک به ما یک گروه آلکیل می دهد که می تواند از طریق آلکیلاسیون Friedel-Crafts بدست آید.

[Note: although this doesn’t strictly convert an ortho-, para- director to a meta- director,  it’s also worth looking at benzylic bromination as another route to meta- directors, since alkyl halides are so versatile. We’ll cover this in the footnotes. ]

با بازگشت به مثال خود، می بینیم که کار به سمت عقب از اسید کربوکسیلیک به ما یک گروه آلکیل می دهد (تا زمانی که نباشد تی-butyl، هویت دقیق مهم نیست، زیرا KMnO₄ تمام گروه های آلکیل را با حداقل یک پیوند CH بنزیلی می جود تا اسیدهای کربوکسیلیک تولید کند).

سنتز این پاراگرافمولکول غیر جایگزین نیاز دارد که ما با آلکیلاسیون Friedel-Crafts و به دنبال آن نیتراسیون شروع کنیم.

(این به هیچ وجه تنها راه انجام آن نیست! یکی از بخش های سرگرم کننده در مورد سنتز این است که راه های متعددی برای نزدیک شدن به یک مشکل وجود دارد!) (توجه داشته باشید)

5. خلاصه: سنتز مشتقات بنزن – تغییر قطبیت

برنامه ریزی درست “ترتیب عملیات” با واکنش هایی که “قطبیت” زنجیره های جانبی آروماتیک را معکوس می کند، به شما امکان می دهد بیشتر مولکول هایی را که در مشکلات سنتز با آنها روبرو می شوید سنتز کنید.

ما وارد سنتز مولکول‌های سه‌جانشین نشدیم، اما همان استراتژی‌ها همراه با اصل کلیدی «قوی‌ترین اهداکننده برنده می‌شود» نیز اعمال می‌شود.

(علاوه بر این، ما واقعاً در اینجا واکنش‌های جایگزینی هسته دوست را در نظر نگرفته‌ایم، اما می‌توان آنها را نیز به کار برد. در ترکیب، همه چیز منصفانه است، مگر اینکه چیز دیگری به شما گفته شود).

قبل از انجام چند مشکل تمرینی، آخرین ترفندی وجود دارد که باید آن را پوشش دهیم.

چه می شود اگر شما فقط می خواهید ارتو محصولات و نه پاراگراف?

در پست بعدی، با استفاده از «مسدود کردن گروه‌ها»، استراتژی انجام این کار را نشان خواهیم داد.

---

یادداشت

بروماسیون بنزیلیک

برماسیون بنزیلی می تواند یک پیش ساز مفید برای متا کارگردانان، اگرچه معمولاً برای رسیدن به محصول مورد نظر، توالی واکنش های طولانی تری لازم است.

در اینجا یک مثال است. چگونه این مولکول را با دو سنتز می کنید؟ متا کارگردانان محور پارا- به همدیگه؟؟

یک راه برای انجام این کار استفاده از واکنشی است که یک گروه آلکیل را به یک کتون اکسید می کند. یک مشکل کوچک: ما یاد نگرفتیم که چگونه مستقیماً این کار را انجام دهیم.

با این حال، ما یاد گرفته‌ایم که چگونه گروه‌های آلکیل بنزیلیک را به آلکیل هالید تبدیل کنیم. و اگر در Org 1 چیزی یاد بگیرید، این است که آلکیل هالیدها می توانند تعداد زیادی واکنش های مختلف را متحمل شوند. [this post has a “reaction map” for alkyl halides]

• یکی از راه های رسیدن به کتون از آلکیل برومید، انجام S است_ن2 از بنزیل بروماید با هیدروکسید (در یک حلال آپروتیک قطبی) برای ایجاد الکل، که می تواند به یک کتون اکسید شود.
• راه دیگر حذف هالید (E2) با پایه قوی برای ایجاد یک آلکن و به دنبال آن هیدراتاسیون (اکسی مرکوراسیون یا H) است.₃O+) برای دادن الکل، که می تواند به طور مشابه اکسید شود.

کتون تنها یکی از نمونه های ممکن دیگر است. همانطور که مسیرهای زیر سعی می کنند نشان دهند، آلکیل هالیدها نه تنها دروازه ای برای بسیاری از ترکیبات ممکن از واکنش های جانشینی هسته دوست هستند، بلکه به ترکیبات ناشی از واکنش های آلکن ها و الکل ها نیز وارد می شوند.

تمرینات از بالا (سعی کنید ابتدا اینها را خودتان انجام دهید!)

نمونه کار شده شماره 1.

در اینجا یک روش ممکن است

نمونه کار شده شماره 2

نکته – برای مثال راه دیگری برای انجام آن (که شامل EAS نمی شود) ساخت کربوکسیلیک اسید از طریق واکنش گریگنارد با CO است.₂. Grignard از Br یا Cl آمده است ارتو-، پارا- کارگردانان بنابراین: برم، نیتراسیون، تشکیل گریگنارد، سپس CO اضافه کنید₂.