ساخت آمین های جایگزین از طریق آمیناسیون احیا

• آلکیلاسیون مستقیم آمین ها با آلکیل هالیدها یک واکنش دشوار برای کنترل است.
• یکی از جایگزین هایی که بسیار خوب کار می کند، شکل دادن به آن است ایمینه از یک آمین با یک آلدهید یا کتون مناسب، و سپس برای کاهش ایمین به یک آمین. به این می گویند آمیناسیون تقلیل دهنده و از مشکل آلکیلاسیون های متعدد جلوگیری می کند.
• یکی از عوامل کاهنده رایج برای این منظور سیانوبرو هیدرید سدیم (NaBH) است₃CN) که می تواند به طور انتخابی ایمین ها را در حضور آلدئیدها کاهش دهد. بسیاری از عوامل کاهش دهنده دیگر (NaBH₄NaBH (OAc)₃و غیره) نیز قابل استفاده است.
• می توان با یک آمین اولیه شروع کرد و دو آمیناسیون تقلیل دهنده متوالی انجام داد و یک آمین سوم به دست آورد.
• آمیناسیون تقلیل دهنده برای تشکیل پیوند از نیتروژن به حلقه های آروماتیک کار نمی کند.

فهرست مطالب

1. چگونه این آمین را درست کنیم؟
2. آمیناسیون تقلیل دهنده برای نجات
3. استفاده از آمیناسیون کاهشی
4. کتون ها نیز کار می کنند
5. آمیناسیون های تقلیلی متوالی
6. آمینوهای احیا کننده درون مولکولی
7. کار به عقب: برنامه ریزی یک آمیناسیون تقلیل دهنده
8. یادداشت
9. خودت را بیازمای!
10. (پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

---

1. اگر آلکیلاسیون مستقیم کار نمی کند، چگونه این آمین را بسازیم؟

بگویید که یک آمین اولیه مانند بنزیلامین دارید و می خواهید آن را بسازید ن-متیل بنزیلامین چگونه آن را انجام دهید؟

درمان مستقیم بنزیلامین با یک عامل آلکیله کننده (مانند متیل یدید، CH₃I) منجر به تشکیل قابل توجه آمین سوم نامطلوب می شود (یعنی دی-آلکیلاسیون).

بله، می توانید سعی کنید آمین ثانویه تشکیل شده را از آمین سوم جدا کنید، اما ما در اینجا به بازده 10 تا 30 درصد رضایت نمی دهیم. جدا کردن مخلوط ها روی کاغذ خوب است، اما (در این مورد به من اعتماد کنید) این می تواند در عمل یک درد واقعی باشد. آیا راه دیگری برای انجام آن هست؟

2. آمیناسیون تقلیل دهنده برای نجات

آمیناسیون تقلیل دهنده را وارد کنید!

در حالی که آلکیلاسیون می تواند چندین بار روی یک آمین اتفاق بیفتد، imines فقط یک بار روی یک آمین معین تشکیل می شود. هنگامی که ایمین تشکیل شد، پیوند C=N را می توان کاهش داد و یک گروه آلکیل جدید متصل به نیتروژن به ما می دهد.

این یک روش بسیار کنترل شده برای تشکیل پیوندهای نیتروژن-کربن است.

ما تشکیل ایمین را قبلا پوشش دادیم (به مقاله: Imines – Properties, Reactions, Mechanisms مراجعه کنید. برای تازه کردن خود در مکانیسم، ماوس را اینجا نگه دارید و یک تصویر ظاهر می شود (لینک).

پس از تشکیل ایمین، باید آن را به آمین کاهش داد. این امکان وجود دارد که از عامل احیا کننده آشنای سدیم بوروهیدرید (NaBH₄) برای این فرآیند ممکن است به یاد داشته باشید که NaBH₄ برای احیای آلدئیدها و کتونها استفاده می شود.

دو احیاکننده دیگر برای آمیناسیون احیا کننده وجود دارد: سیانوبرو هیدرید سدیم (NaBH).₃CN) و تری استوکسی بوروهیدرید سدیم (NaBH(OAc)₃ ). برای اهداف ما، آنها را می توان یکسان در نظر گرفت. در عمل، NaBH₃CN کمی بهتر از NaBH است₄.

[For a discussion as to why NaBH₃CN tends to be a better choice than NaBH₄, see Note 2. In the schemes below, we’ll use NaBH₃CN, but NaBH₄ and NaBH(OAc)₃ can be considered to work just as well. ]

3. اعمال آمیناسیون کاهشی

آمیناسیون احیا بسیار متنوع است و می توان از آن برای نصب انواع مختلف گروه های آلکیل روی یک آمین استفاده کرد. بخش خوب این است که گروه ها فقط یک بار ادامه می دهند.

جدول زیر نمونه هایی از نحوه نصب گروه های متیل، اتیل، پروپیل، بوتیل و بنزیل را بر روی یک آمین با استفاده از یک آلدهید مناسب نشان می دهد. (توجه داشته باشید که آمیناسیون کاهشی برای نصب گروه فنیل کار نمی کند. چرا که نه؟ توجه 1.]

4. کتون ها نیز کار می کنند

در مورد کتون ها چطور؟ آنها هم کار می کنند! استفاده از یک کتون باعث ایجاد یک جایگزین آلکیل منشعب بر روی آمین می شود. به عنوان مثال، استفاده از استون در آمیناسیون کاهشی زیر یک گروه ایزوپروپیل به دست می دهد.

5. آمیناسیون های تقلیل متوالی

یکی دیگر از ویژگی‌های مفید واکنش‌های آمیناسیون تقلیلی این است که می‌توان از دو (یا سه آمیناسیون احیاکننده اگر با آمونیاک شروع کرد) به ترتیب استفاده کرد. به عنوان مثال، به سنتز آمین سوم در زیر نگاه کنید.

نکته مهم این است که توالی واکنش ها در اینجا مهم نیست. می‌توانستیم اولین آمیناسیون احیاکننده را ابتدا با بنزآلدئید و دوم با استون انجام دهیم و همچنان همان محصول را بدست آوریم.

6. آمیناسیون های کاهنده درون مولکولی

در نهایت، مورد درون مولکولی وجود دارد که به نظر می رسد همیشه باعث سردرد دانش آموزان می شود. اگر یک مولکول دارای هر دو آمین و کربونیل باشد، آنگاه می‌تواند چرخه شود و آمین حلقوی تولید کند.

هنگام ترسیم حاصل ضرب تشکیل حلقه، اکیداً توصیه می کنم کربن های خود را بشمارید و شماره گذاری کنید. من دانش‌آموزان زیادی را دیده‌ام که هنگام ترسیم مجدد اشتباه می‌کنند که ارزش وقت گذاشتن را دارد تا دوباره بررسی کنیم که چیزی از قلم نیفتاده‌ای.

7. کار به عقب: برنامه ریزی یک آمیناسیون تقلیل دهنده

ممکن است کمی زمان ببرد، اما آمیناسیون تقلیل دهنده یک راه بسیار قدرتمند برای ساخت آمین است.

بسیار مفید است که بتوانیم از یک محصول آمینی به شکل ظاهری مواد اولیه فکر کنیم.

به آمین سوم زیر نگاه کنید. به سه کربن متصل است که می‌توانیم آن‌ها را a، b و c بگذاریم. هر یک از این پیوندهای N-C به طور بالقوه می توانند از طریق آمیناسیون تقلیل دهنده تشکیل شوند، زیرا دارای پیوندهای CH هستند.

یعنی سه راه برای ساخت این آمین از طریق آمیناسیون تقلیل دهنده وجود دارد که همه آنها قابل قبول هستند!

به طور خلاصه، آمیناسیون کاهشی یک پروتکل بسیار قدرتمند و مفید برای تشکیل آمین ها است.

---

یادداشت

یادداشت 1. در مورد نصب یک گروه فنیل (به بالا مراجعه کنید) چطور؟ برای تشکیل پیوند بین نیتروژن و sp²کربن های هیبرید شده (مانند آلکن ها یا گروه های فنیل) یا بین نیتروژن و کربن های هیبرید شده با sp (مثلا آلکین ها)، آمیناسیون احیا کار نمی کند.

در مورد آن فکر کنید. توجه داشته باشید که کربن متصل به نیتروژن دارای پیوند CH نیست. بنابراین ما نمی‌توانیم برای کاهش پیوند C=N با منبع هیدرید به عقب عمل کنیم.

باید به تکنیک های جایگزین متوسل شد. کوپلینگ متقاطع Buchwald-Hartwig یکی از آنهاست.

نکته 2. چرا سیانوبرو هیدرید سدیم؟

NaBH₄ می تواند یک عامل کاهنده کاملا قابل قبول برای آمیناسیون احیا کننده باشد.

با این حال، یک مشکل جزئی با این معرف وجود دارد. چه می شود اگر NaBH₄ قبل از اینکه فرصتی برای واکنش با ایمین داشته باشد، آلدهید یا کتون را کاهش می دهد؟ که منجر به کاهش بازده خواهد شد. [In practice, this can be reduced somewhat by giving the imine sufficient time to form, and then adding in NaBH₄.]

یک رویکرد حتی بهتر شامل استفاده از عامل کاهنده کمی ضعیف‌تر سدیم سیانوبرو هیدرید (NaBH) است.₃CN).

چرا استفاده از a ضعیف تر عامل کاهنده؟

به یاد داشته باشید که تشکیل ایمین بهتر است در شرایط اسیدی خفیف (PH 4 یا 5) انجام شود. [At mildly acidic pH, the carbonyl oxygen is protonated, speeding up the rate of addition to the carbonyl carbon; if the solution is too acidic, however, the amine nucleophile will be converted into its (non-nucleophilic) conjugate acid, an ammonium salt, and no reaction will occur.]

هنگامی که ایمین در pH 4-5 تشکیل می شود، مقداری از آن به اسید مزدوج خود، نمک ایمینیوم، تبدیل می شود.

مزیت استفاده از NaBH₃CN این است که یک عامل کاهنده به اندازه کافی قوی برای کاهش آلدئیدها یا کتون ها نیست، اما است یک نوکلئوفیل به اندازه کافی قوی برای کاهش یون های ایمینیوم. بنابراین مقدار بیشتری از آلدهید/کتون اولیه به آمین تبدیل می شود. [This is particularly important when working with very precious samples of aldehyde].

---

خودت را بیازمای!

---

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

1. آنیون سیانو هیدریدوبورات به عنوان یک عامل کاهنده انتخابی
   ریچارد اف. بورچ، مارک دی. برنشتاین و اچ. دوپونت دورست
   مجله انجمن شیمی آمریکا 1971، 93 (12)، 2897-2904
   DOI: 1021/ja00741a013
   اولین گزارش در مورد استفاده از NaBH₃CN به عنوان یک عامل کاهنده برای آمیناسیون کاهشی.
2. یک روش بهبودیافته برای آلکیلاسیون احیا کننده آمین ها با استفاده از ایزوپروپوکسید تیتانیوم (IV) و سیانوبرو هیدرید سدیم
   رونالد جی. متسون، کانی ام فام، دیوید جی. لوک، و کنت ای. کوون
   مجله شیمی آلی 1990، 55 (8)، 2552-2554
   DOI:1021/jo00295a060
   Ti(OiPr)₄ می توان از آن به عنوان اسید لوئیس برای فعال کردن کتون/آلدئید به سمت افزودن توسط آمین استفاده کرد و سپس ایمین حاصل را کاهش داد. در موقعیت توسط NaBH₃CN که یک آمیناسیون تقلیل دهنده است.
3. آمیناسیون احیا کننده آلدئیدها و کتون ها با تری استوکسی بوروهیدرید سدیم. مطالعات روی روشهای آمیناسیون تقلیل دهنده مستقیم و غیرمستقیم
   احمد اف. عبدالمجید، کنت جی. کارسون، بروس دی. هریس، سینتیا آ. مریانوف، و رکا دی. شاه
   مجله شیمی آلی 1996، 61 (11)، 3849-3862
   DOI: 1021/jo960057x
   NaBH (OAc)₃ همچنین می تواند به عنوان یک عامل کاهنده در روش های آمیناسیون تقلیل دهنده به عنوان جایگزینی برای NaBH استفاده شود₃CN، اگر کسی نگران غلظت یون سیانید در محصول یا جریان زباله باشد.
4. توسعه یک مسیر مقیاس پذیر برای تولید cis-N-Benzyl-3-methylamino-4-methylpiperidine
   دیوید اچ. براون ریپین، استفان آبله، ویلینگ کای، تاد بلومنکوپف، جفری ام. کازاوانت، جاناتان ال. دوتی، مارک فلانگان، کریستین کوچر، کلاوس دبلیو لائو، کیت مک کارتی، کلیف ملتز، مایک مونچوف، کیس پاور، بهارات شاه ، جیانمین سان، جان تکیرا، تون وریس، دیوید ای. ویپل و گلن ویلکاکس
   تحقیق و توسعه فرآیندهای آلی 2003، 7 (1)، 115-120
   DOI:1021/op025599x
   OPRD منبع بزرگی از روش‌های قابل اعتماد است، زیرا واکنش‌هایی که در مقیاس بزرگ‌تر می‌شوند باید قوی، با بازده بالا باشند، نیازی به حلال‌های عجیب و غریب یا مقادیر فوق‌استوکیومتری معرف‌های بسیار گران قیمت نداشته باشند، و دارای روش‌های خالص‌سازی ساده باشند (در صورت امکان از کروماتوگرافی اجتناب شود).
5. آمینواسیون احیاکننده آلدهیدها و کتون‌های مزدوج با سیلیکا ژل و بروهیدرید روی
   بریندابان سی رانو، آدینات ماجی، و آرونکانتی سرکار
   مجله شیمی آلی 1998، 63 (2)، 370-373
   DOI: 1021/jo971117h
   روی (BH₄)₂ همچنین می تواند به عنوان یک عامل کاهنده در آمیناسیون کاهشی استفاده شود.
6. تمایز تک استریدی مرتبط با درج اتم کربن در طی بازآرایی پیناکول با یون اکسونیوم از دی هیدروفورانیل و دی هیدروپیرانیل کاربینول
   Leo A. Paquette، James C. Lanter و Jeffrey N. Johnston
   مجله شیمی آلی 1997 62 (6)، 1702-1712
   DOI: 1021/jo962019j
   پروفسور لئو پاکت نشان می دهد که تمایز کلیشه ای در بازآرایی های نوع پیناکول امکان پذیر است.
7. α- فنیل اتیلامین
   جان سی رابینسون، جونیور و اچ آر اسنایدر
   مصنوعی. 1943، 23، 68
   DOI: 10.15227/orgsyn.023.0068
   آمیناسیون کاهشی با استفاده از NH₃ به عنوان آمین
8. بیست و پنجمین سالگرد آمیناسیون بوچوالد-هارتویگ: توسعه، برنامه‌های کاربردی و چشم‌انداز
   Paola A. Forero-Cortés و Alexander M. Haydl
   تحقیق و توسعه فرآیندهای آلی 2019، 23 (8)، 1478-1483
   DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00161
   مروری کوتاه در مورد آمیناسیون Buchwald-Hartwig که توسعه، کاربردها و چشم‌اندازهای آینده آن را پوشش می‌دهد. OPRD (همراه با سنتزهای آلی) مکانی عالی برای جست‌وجوی واکنش‌های قابل اعتماد و قوی است، زیرا این همان چیزی است که در شیمی فرآیند، هنگام ایجاد واکنش‌ها در مقیاس بزرگ، ارزشمندتر است.