واکنش های انول ها – تراکم آلدول، هالوژناسیون، واکنش مانیچ

در پست قبلی در مورد توتومریسم کتو-انول، اشکال کتو و انول را توضیح دادیم. در این پست، واکنش‌پذیری انول توتومر را بررسی می‌کنیم، که می‌تواند به عنوان یک هسته دوست در چندین واکنش مهم عمل کند.

در این پست ما در مورد نقش کاتالیز اسید در کمک به ارتقای توتومریسم کتو-انول و همچنین بحث بیشتر در مورد چگونگی تسریع واکنش اسید در امتداد خطوط “اسید مزدوج الکتروفیل بهتری است” و “اسید مزدوج بهتر است” صحبت خواهیم کرد. اسید مزدوج گروه ترک بهتری است.

1. واکنش های انول ها

در پست قبلی، توتومر کتو-انول را بررسی کردیم [به پست مراجعه کنید: توتومر کتو-انول]  و توضیح دادیم که چگونه توتومر انول، آلتر-خود هسته دوست کتو توتومر الکتروفیل است. در این مقاله به برخی از جنبه های عملی تر خواهیم پرداخت، یعنی: انول ها تحت چه نوع واکنش هایی قرار می گیرند؟

اگرچه به اندازه انولات ها هسته دوست نیستند [یادداشت 1]، انول ها نقش کلیدی در چندین واکنش آلی مهم دارند.

در این مقاله به سه مثال مهم می پردازیم:

هالوژناسیون کتون ها
تراکم آلدول کاتالیز شده با اسید.
واکنش Mannich (که بسیار شبیه آلدول است با این تفاوت که انول به جای پیوند C-O pi به پیوند C-N پی اضافه می کند)

اگر به هر یک از سه واکنش بالا دقت کنید، متوجه خواهید شد که هر یک از آنها توسط اسید کاتالیز می شوند.

چرا اینطور است؟ بیایید نگاه دقیق تری داشته باشیم.

2. واکنش های روی آلفا کربن: اپیمریزاسیون

بیایید صحنه را با واکنشی آماده کنیم که به نظر نمی رسد واقعاً کار زیادی انجام دهد.

اگر محلولی از یک کتون انانتیومر خالص و فعال نوری مانند این [(S)-2-methylcyclohexanone] را مصرف کنید، چند قطره اسید قوی به آن اضافه کنید و یک شبه هم بزنید، صبح روز بعد برمی‌گردید و متوجه می‌شوید که فعالیت نوری آن کاملا ناپدید شده است [نکته 2 – اسید استیک به اندازه کافی قوی نیست، اما چند قطره HBr این کار را انجام می دهد]

هنوز هم 2-متیل سیکلوهگزانون است، اما به مخلوطی برابر از انانتیومرهای (R) و (S) تبدیل شده است. به عبارت دیگر یک مخلوط راسمیک. (به پست مراجعه کنید: مخلوط راسمیک چیست؟)

در مقابل، اگر یک کتون انانتیومر خالص بسیار مشابه (3- متیل سیکلوهگزانون) را بگیرید و دقیقاً همان دنباله را انجام دهید، فعالیت نوری بدون تغییر باقی می‌ماند.

اینجا چه خبره؟

هر دو کتون می‌توانند تحت توتومریسم قرار بگیرند تا شکل انول را ایجاد کنند،  که در آن C-2 مسطح سه‌ضلعی است (sp2 هیبرید شده). با این حال، فرم انول 2-متیل سیکلوهگزانون، دیگر مرکز کایرال ندارد. فرم انول آکیرال است.

هنگامی که این انول مسطح و بی‌کیفیت توسط اسید پروتونه می‌شود تا 2-متیل سیکلوهگزانون را بازسازی کند، این کار با احتمال یکسانی از سطح بالا و پایین انجام می‌شود و در نتیجه مخلوطی برابر (یعنی راسمیک) از انانتیومرهای (R) و (S) ایجاد می‌شود. .

از سوی دیگر، (S)-3-متیل سیکلوهگزانون فعالیت نوری خود را حفظ می کند زیرا مرکز کایرال آن با تشکیل انول از بین نمی رود.

واکنشی که در آن دو جانشین بر روی یک مرکز کایرال با هم تعویض می شوند (که یکی از آنها معمولاً H است) اپیمریزاسیون نامیده می شود.

اپیمریزاسیون آلفا کربن کتون ها و آلدئیدها می تواند به راحتی در حضور اسید و باز رخ دهد. کربن‌های پایین‌تر زنجیره تحت تأثیر قرار نمی‌گیرند، زیرا فقط کربن آلفا است که اسیدی است.

3. تاتومریسم کتو-انول دقیقاً چگونه توسط اسید کاتالیز می شود؟

آیا می توان همان آزمایش را بدون اسید انجام داد؟ بله – اما خیلی کندتر بود.

اسید به کاتالیز توتومریسم کتو-انول کمک می‌کند و به تعادل سریع بین اشکال کتو و انول اجازه می‌دهد.

اسید به طور خاص چگونه در اینجا کمک می کند؟

اگر به زمان به Org 1 برگردید، ممکن است واکنشی را در اعماق بانک های حافظه خود پیدا کنید که واکنش E1 نامیده می شود. (به پست: واکنش E1 و مکانیسم آن مراجعه کنید)

پس از خروج گروه ترک،  مرحله بعدی در E1، پروتون زدایی کربن در کنار کربوکاتیون برای ایجاد پیوند پی جدید است. E1 فقط به یک پایه ضعیف برای این مرحله نیاز دارد (حتی آب هم این کار را انجام می دهد!) زیرا گروه خروجی قبلاً ترک کرده است و کربن یک اوربیتال p خالی برای تشکیل پیوند پی جدید دارد. (به یاد داشته باشید که E2 به پایگاه قوی تری نیاز دارد تا بتواند آن گروه را ترک کند – به پست مراجعه کنید: مکانیسم E2).

کربن آلدهید یا کتون پروتونه شده بسیار شبیه به کربوکاتیون است. شکل رزونانس قابل توجهی دارد که در آن بار رسمی روی کربن است و اکسیژن خنثی است. [نکته 3 ]

بنابراین، پروتون زدایی C-H در کنار کربونیل (pKa <0) بسیار ساده تر از آلدهید/کتون خنثی است (pKa = 16).

TL: DR افزودن اسید، پروتونه زدایی C-H را آسان‌تر می‌کند و بنابراین تشکیل انول را بسیار آسان‌تر می‌کند.

اسید همچنین به تبدیل انول به کتون کمک می کند که شامل (آهسته

) پروتونه شدن آلفا کربن و به دنبال آن deprotonation (سریع) O-H.

برای تبدیل اسید کاتالیز شده انول به کتو، اینجا را نگه دارید تا تصویری ظاهر شود یا روی این لینک کلیک کنید.

از آنجایی که هر دو واکنش رو به جلو و عقب تسریع می‌شوند، وقتی می‌گوییم اسید «به برقراری تعادل کمک می‌کند» این همان چیزی است که می‌گوییم.

اکنون به برخی از واکنش های انول ها نگاه می کنیم.

4. بروماسیون کتون ها

انول‌ها در واقع فقط آلکن‌های غنی از الکترون هستند و بسیاری از واکنش‌های مشابه را متحمل خواهند شد. ممکن است به یاد داشته باشید که آلکن‌ها به‌راحتی به هالوژن‌هایی مانند Br2 حمله می‌کنند تا مثلاً دی هالید بدهند. (نگاه کنید به پست: بروماسیون آلکن ها)

اگر اسید قوی را به کتون اضافه کنید و با هالوژن (Cl2، Br2، I2) مخلوط کنید، یک آلفا هالو کتون جدید بدست می آورید.

در غیاب اسید، واکنش “بسیار آهسته” است. [یادداشت 4]  علاوه بر این، اندازه‌گیری‌های دقیق نشان می‌دهد که افزودن Br2 اضافی، سرعت واکنش را افزایش نمی‌دهد.

با دانستن این موضوع، مکانیسمی که منطقی است تبدیل (آهسته) کتون به شکل انول آن و به دنبال آن هالوژناسیون (سریع) است.

هنگامی که بیش از یک انول می تواند از یک کتون تشکیل شود، هالوژن به هر شکل انول که در حالت تعادل مطلوب تر است اضافه می شود (به طور کلی جایگزین ترین آنها – برای جزئیات بیشتر به پست قبلی در مورد توتومریسم کتو-انول مراجعه کنید).

5. واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید و سه مسیر آن برای کاتالیز اسید

قبلاً دیدیم که چگونه پایه مزدوج انول ها (معروف به “انولات”) می تواند به آلدئیدها و کتون ها اضافه کند، واکنشی که به عنوان واکنش آلدول شناخته می شود. (به پست: افزودن و تراکم آلدول مراجعه کنید)

انول ها همچنین می توانند واکنش آلدول آلدئیدها و کتون ها را انجام دهند، اگر یک کاتالیزور اسیدی برای کمک به حرکت چیزها وجود داشته باشد. واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید تقریباً همیشه منجر به محصول تراکم (از دست دادن H2O) می شود، حتی بدون گرما.

از آنجایی که کنترل آن سخت تر است، آلدول کاتالیز شده با اسید نسبت به نسخه کاتالیز شده با پایه کمتر استفاده می شود. [یادداشت 5]   با این وجود، آموزنده است زیرا در واقع سه روش کلیدی را که اسید می تواند واکنش ها را کاتالیز کند، برجسته می کند، که تقریباً سه مرحله این واکنش را برجسته می کند.

در مرحله اول، اسید توتومریسم کتو-انول را کاتالیز می کند، که همان طور که قبلاً دیده شد، هسته دوست (انول) ما را فراهم می کند.

در مرحله دوم، اسید اکسیژن یک آلدهید یا کتون را پروتونه می کند. اسید مزدوج آلدئید/کتون به دلیل مشارکت یک شکل تشدید کلیدی با بار مثبت روی کربن، الکتروفیل بسیار بهتری در کربن است [یادداشت 3].

سپس آلدئید/کتون پروتونه شده از انول نوکلئوفیل اضافه می‌شود و در نتیجه محصول افزودن آلدول (پس از پروتون‌زدایی) ایجاد می‌شود.

مرحله سوم آلدول کاتالیز شده با اسید نشان می دهد که چگونه اسید مزدوج گروه ترک بهتری است. پروتونه شدن گروه هیدروکسیل (OH) محصول افزودنی منجر به ترک بسیار بهتر گروه H2O می شود.

در یکی از نسخه‌های این مکانیسم، آب توسط فرم انول محصول افزوده به بیرون رانده می‌شود. تشکیل همزمان C-O (pi) و مهاجرت C-C (pi) در مرحله ای که می توان آن را مرحله “حذف 1،4” یا “حذف مزدوج” نامید. راه های دیگری برای نشان دادن این اتفاق وجود دارد که در یادداشت ها به تفصیل آمده است. [یادداشت 6]

سپس پروتون زدایی اکسیژن منجر به محصول تراکم آلدول خنثی می شود.

در اینجا چند نمونه از واکنش های تراکم آلدول، از جمله نمونه ای از تراکم آلدول کاتالیز شده با اسید درون مولکولی آورده شده است.

واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید نیز می تواند به صورت درون مولکولی رخ دهد. برای مثال، نوعی از حلقه رابینسون وجود دارد که از اسید استفاده می کند. (به پست: The Robinson Annulation مراجعه کنید)

6. واکنش مانیچ

واکنش مانیچ یکی از بستگان نزدیک واکنش آلدول است، با این تفاوت که الکتروفیل یک پیوند C=N به جای C=O است.

الکتروفیل موجود در Mannich عموماً یک ایمین خنثی نیست، بلکه یک یون ایمینیوم با بار مثبت است.

مرحله اول واکنش مانیچ این است – حدس زدید! – تشکیل توتومر انول

در مرحله دوم انول به یون ایمینیوم اضافه می شود. سپس پروتون زدایی به محصول خنثی منجر می شود.

مانند آلدول، اگر در شرایط اسیدی انجام شود، واکنش از طریق انول جایگزین بیشتر انجام می شود.

7. نتیجه گیری

پس چه آموخته ایم؟ چند چیز.

انول ها واسطه هسته دوست کلیدی در هالوژناسیون، واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید و واکنش مانیچ هستند.
اسید توتومریسم کتو-انول را کاتالیز می کند. آلفا کربن کربونیل پروتونه شده به طور قابل توجهی اسیدی تر از آلدهید یا کتون خنثی است.
یک آلدهید یا کتون با مرکز کایرال روی کربن آلفا در حضور اسید قوی تحت اپیمراسیون قرار می گیرد.
درمان یک آلدهید یا کتون با Br2 در حضور اسید قوی (HBr) یک پیوند C-Br جدید روی کربن آلفا ایجاد می کند. در غیاب اسید قوی هیچ واکنشی رخ نمی دهد.
اسید می تواند تراکم آلدول را کاتالیز کند. اسید به 1) ترویج توتومریسم کتو-انول، 2) در فعال کردن کربونیل به سمت حمله توسط هسته دوست انول، و 3) حذف از طریق تبدیل گروه OH حاصل به یک ب کمک می کند.

etter ترک گروه
واکنش مانیچ شبیه واکنش آلدول است اما شامل افزودن یک انول به پیوند C=N به جای پیوند C=O است. همچنین توسط اسید کاتالیز می شود.
یادداشت

صفحات راهنمای واکنش مربوطه:

نکته 1 – «انول‌ها به اندازه انولات‌ها هسته‌ای نیستند». باز مزدوج همیشه یک هسته دوست بهتر از گونه خنثی مربوطه است. به عنوان مثال، یک کمی سازی برای RO(-) در مقابل ROH، دارای CH3CH2O(-) در حدود 10 مرتبه هسته دوست تر از CH3CH2OH است [برای منبع وب سایت Mayr را در اینجا ببینید – شاید لازم باشد اطراف را جستجو کنید].

روش مشابهی برای مقایسه هسته دوستی انولات های مشابه با انول ها وجود ندارد (مطالعه آنها سخت تر است) اما 10 مرتبه بزرگی احتمالاً حدس خوبی است.

نکته 2 – “اسید استیک به اندازه کافی قوی نیست، اما چند قطره HBr قوی است”. در یک مطالعه، مشخص شد که سرعت راسمی شدن یک کتون خالص انانتیومر در اسید استیک/کلروفرم بسیار آهسته است اما در حضور آثار HBr بسیار سریع است. (کتون 2-o-carboxybenzylindan-1-one بود، J. Chem. Soc. 1934773 را ببینید).

تبصره 3- «در جایی که بار رسمی روی کربن است و اکسیژن خنثی است، شکل تشدید قابل توجهی دارد».

یکی از راه‌های شهودی برای سنجش میزان ویژگی «کربوکاسیون» کتون، مقایسه مشارکت‌های نسبی شکل تشدید حاوی کربوکاتیون با هیبرید تشدید کلی است. (قوانین شهودی برای سنجش اهمیت نسبی اشکال تشدید در اینجا پوشش داده شده است، 4 قانون برای ارزیابی ساختارهای تشدید). دو مورد کلیدی مرتبط در اینجا عبارتند از: تعداد بارهای نقطه ای (صفر ترجیح داده می شود) و تعداد اتم های با اکتت کامل (صفر ترجیح داده می شود).

در مورد کتون خنثی، فرم رزونانس با کربوکاتیون دارای دو بار نقطه ای (در مقابل صفر برای فرم C=O) است، علاوه بر عدم وجود یک اکتت کامل در C.

هنگامی که کربونیل پروتونه می‌شود، هر دو شکل تشدید دارای تعداد بار نقطه‌ای یکسان هستند (یک). بنابراین شکل تشدید که در آن کربن فاقد یک اکتت کامل است (کربوکاتیون) به طور کلی بد کمتر خواهد بود و بنابراین کربوکاتیون سهم بیشتری در هیبرید رزونانس، نسبت به کربونیل غیر پروتونه دار، خواهد داشت.

یکی از راه‌های کمی کردن این اثر، بررسی کشش‌های C=O در طیف‌سنجی IR است، زیرا هر چه پیوند قوی‌تر باشد، عدد موج بالاتر است. استون خنثی دارای کشش C=O در 1765 cm-1 است در حالی که استون پروتونه دارای کشش C=O در 1580 cm-1 است. این نشان دهنده تضعیف قابل توجه پیوند C-O pi است.

همین استدلال را می توان برای اینکه چرا یون ایمینیوم با بار مثبت الکتروفیل بهتری نسبت به ایمین خنثی است.

نکته 4 – «در غیاب اسید، برم زایی بسیار کند است». این یک نقل قول مستقیم از Lapworth (مرجع) در مطالعه اصلی او در مورد برماسیون اسیدی کاتالیز شده است.

نکته 5 – آلدول کاتالیز شده با اسید نسبت به نسخه کاتالیز شده با باز تمایل کمتری دارد. آلدول با پایه ارتقاء یافته کاربرد بیشتری دارد زیرا کنترل این که کدام انولیت را می توانید با استفاده از پایه مناسب تشکیل دهید بسیار آسان تر است. در آلدول کاتالیز شده با اسید، شما گروگان هر فرم انول هستید که از نظر ترمودینامیکی پایدارتر است.

با این حال، نسخه‌ای از واکنش آلدول به نام واکنش آلدول موکایاما وجود دارد که با یک انول اتر به عنوان هسته دوست پیش می‌رود و از اسیدهای لوئیس قوی (مانند TiCl4 که در حضور هوا دود می‌کند) برای کمک به واکنش‌های آن‌ها با آلدئیدها استفاده می‌کند.

تبصره 6 – راههای دیگری برای نشان دادن این اتفاق وجود دارد که در یادداشت ها به تفصیل آمده است. ”

حذفی که از طریق یک فرآیند حذف مزدوج انجام می شود در این مطالعه تراکم خود استالدئید تعیین شده است (به رجوع کنید).

تغییراتی در نحوه نمایش این مرحله در کتاب های درسی وجود دارد، و علاوه بر این، در مورد چگونگی وقوع آن در زندگی واقعی نیز تغییراتی وجود دارد.

یکی از راه‌هایی که گاهی اوقات نشان داده می‌شود، واکنش‌های نوع E1 است که در آن آب از آن خارج می‌شود و پس از آن یک رویداد deprotonation وجود دارد. این ممکن است اتفاق بیفتد؛ در مواردی که منجر به کربوکاتیون تثبیت شده با رزونانس شود (مثلاً در مجاورت یک حلقه آروماتیک غنی از الکترون) بسیار صحیح است. یکی از نمونه های برجسته را می توان در اینجا یافت. [مرجع]

این بسیار فراتر از چیزی است که هر کسی که این مطلب را می‌خواند احتمالاً به آن اهمیت می‌دهد، اما سابقه‌ای نیز وجود دارد که گروه OH تحت جایگزینی (احتمالاً از طریق SN1) به یک گروه ترک خوب، که متعاقباً با پایه ضعیف (یا از طریق E1) حذف می‌شود، وجود دارد. به عنوان مثال، این به دلیل تراکم خودآلدول سیکلوهگزانون با HCl شناخته شده است.

یک چیزی که می توانم بگویم این است که شما نباید این را به عنوان یک واکنش نوع E2 ترسیم کنید. این نیاز به یک آرایش ضد دور صفحه پیوندهای C-H و C-OH2 دارد، و من از هیچ مدرکی مبنی بر اینکه این فرآیند به استریوشیمی بستگی دارد آگاه نیستم (همان روشی که در E2 مشاهده می کنید).

خودت امتحان کن

 

 

 

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

جلد 2 از سنتز جامع آلی برای این مقاله مفید بود، همانطور که شیمی آلی پیشرفته مارس، کری و ساندبرگ، و ساختار و مکانیسم اینگولد در شیمی آلی مفید بودند.

واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید شناخته شده است

n از سال 1838، که آن را به یکی از طولانی ترین واکنش های آلی شناخته شده در تمام دوران تبدیل می کند. اولین مثال، دیمریزاسیون استون، از J. Prakt بود. Chem 1838, 15, 129.

1. استرهای فعال نوری اسیدهای B-Ketonic و B-Aldehydic. قسمت دوم. منتیل استواستات
آرتور لاپورث و آزبورن هان.
جی. شیمی. Soc. ، ترانس. 1903، 83، 1114-1129
DOI: 10.1039/CT9038301114
مقاله ای بسیار آموزنده و یکی از اولین نمونه های حاوی اثبات قطعی نقش اسید در تسریع توتومریسم کتو-انول. نویسندگان استر منتیل (نه متیل) استواستیک اسید [(+)-منتول یک الکل فعال نوری است که به راحتی از منابع طبیعی در دسترس است] تهیه کردند و فعالیت نوری آن را اندازه‌گیری کردند. آنها دریافتند که منتیل استر تا حدی متحمل موتاروتاسیون می شود که به حلال وابسته است، با سرعت موتاروتاسیون بسیار وابسته به اسید. این نشان دهنده برقراری تعادل بین اشکال کتو و انول است.

2. عمل هالوژن ها بر روی ترکیبات حاوی گروه کربونیل
آرتور لاپورث
جی. شیمی. Soc., Trans., 1904,85, 30-42
DOI: 10.1039/CT9048500030
مطالعه پیشگام در مورد هالوژناسیون ترکیبات کربونیل.
“برم شدن استون در شرایط حفظ شده بهتر است به عنوان نتیجه یک تغییر آهسته و برگشت پذیر در استون توسط یون های هیدروژن و به دنبال آن برم شدن تقریباً آنی محصول در نظر گرفته شود، تغییری که به طور قابل ملاحظه ای قابل برگشت نیست. این محصول میانی شاید شکل انولیک کتون باشد، زیرا قبلاً نشان داده شده است که در بسیاری از موارد دستیابی سریع به تعادل بین اشکال توتومری ترکیبات کربونیل توسط اسیدها ایجاد می شود.

3. Ueber die Condensation von Aethylmethylketon mit Benzaldehyd (تراکم اتیل متیل کتون با بنزآلدهید)
سی. هریس، جی. هانس مولر
بر. 1902، 35 (1)، 966-971
DOI: 10.1002/cber.190203501156

تراکم اتیل متیل کتون با بنزآلدئید در شرایط اسیدی منجر به محصول تراکم آلدول با بازده بالا می شود!

4. فعالیت نوری در رابطه با تغییر توموریک. قسمت چهارم مقایسه سرعت راسمی شدن و بروماسیون یک کتون
سی کی اینگولد و سی ال ویلسون
جی. شیمی. Soc. 1934، 773.
DOI: 10.1039/JR9340000773
سرعت برم شدن اساساً همان سرعت راسمی شدن است که با تشکیل انول به عنوان مرحله محدودکننده سرعت مطابقت دارد. در کلروفرم و اسید استیک یخبندان، راسمی شدن d-کتون بسیار کند بود اما در حضور آثاری از هیدروژن برومید بسیار سریع شد.

5. واکنش های کربونیل. VI. شواهدی برای مکانیسم های جایگزین برای کم آبی کتون های β-هیدروکسی 1
دونالد اس. نویس و ویلمر ال. رید
مجله انجمن شیمی آمریکا 1958 80 (20)، 5539-5542
DOI: 10.1021/ja01553a056

این مقاله واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید متیل اتیل کتون و بنزآلدئیدهای جایگزین مختلف را مورد مطالعه قرار می دهد. نکته کلیدی در اینجا این است که مرحله نهایی کم‌آبی از طریق شکل انول محصول افزوده انجام می‌شود، زمانی که حلقه معطر دارای یک گروه الکترون خنثی (Ph) یا فقیر الکترونی (NO2) در موقعیت پارامتر باشد، اما از طریق یونیزاسیون ( یعنی تشکیل کربوکاتیون بنزیل) با گروه غنی از الکترون (OCH3) در موقعیت پارا. دلیل بیان شده این است که تنها یک تغییر 3 برابری در سرعت مرحله حذف از p-methyoxyl به 3-nitro وجود دارد، که با آنچه در صورت وجود یون بنزیل کربنیوم مشاهده می شود، ناسازگار است.

شایان ذکر است که برادر دونالد نویس، فیزیکدان، رابرت نویس، یکی از بنیانگذاران اینتل بود.

6. واکنش های کربونیل. هشتم. سینتیک تراکم اسید کاتالیز شده بنزآلدئید و p-Nitrobenzaldehyde با متیل اتیل کتون. برخی از مشاهدات روی همبستگی ρ-σ1
دونالد اس. نویس و لوید آر اسنایدر
مجله انجمن شیمی آمریکا 1959 81 (3)، 620-624
DOI: 10.1021/ja01512a029
بخش 8 از یک سری مقالات از 1958-1959 از آزمایشگاه Noyce در مورد مطالعه واکنش آلدول کاتالیز شده با اسید بین متیل اتیل کتون و بنزآلدئیدهای جایگزین.

7. انولیزاسیون اسیدی و تراکم آلدول استالدئید
لین ام. بیگری، رابین ا. کاکس، هنریکا اسلبوکا-تیلک، مایکل تنسر، و توماس تی. تیدول
مجله انجمن شیمی آمریکا 1985 107 (12)، 3640-3645
DOI: 10.1021/ja00298a039
مطالعه گسترده شیمی فیزیکی-آلی بر روی تراکم آلدول کاتالیز شده با اسید آلدهید ساده، اتانال (استالدئید). مرحله محدود کننده سرعت افزودن انول به استالدئید پروتونه است. به طور قابل‌توجهی کار آنها با حذف آب حاصل از فرم انول محصول افزودنی نیز سازگار است.

دو قطعه مفید دیگر: «استالدئید کاملاً به اسید مزدوج خود در H2SO4 قوی‌تر از 64 درصد پروتونه می‌شود. انولیزاسیون کتون ها به این دلیل است که دو مولکول آب با هم به عنوان یک پایه عمل می کنند.

8. پیوندهای رابینسون کاتالیز شده با اسید
کلیتون اچ. هیثکاک، جان ای. الیس، جان ای. مک موری، آنتونی کاپولینو،
نامه های چهار وجهی، 12(52)، 1971، 4995-4996
DOI: 10.1016/S0040-4039(01)97609-9.

این مطالعه شامل چندین مثال است

تعداد انولاسیون های رابینسون کاتالیز شده با اسید.

9. واکنش Mannich با 2-Methylcyclopentanone و 2-Methylcyclo hexanone1a
هربرت او. هاوس و بری ام تراست
مجله شیمی آلی 1964 29 (6)، 1339-1341
DOI: 10.1021/jo01029a016
چندین مثال مفید از واکنش‌های مانیچ که نشان می‌دهند آن‌ها تمایل دارند از طریق انول جایگزین شده‌تر عبور کنند.