گروه های محافظ الکل

خلاصه پست امروز در مورد گروه های محافظ برای الکل:

فهرست مطالب

هنگامی که الکل ها در راه هستند
گروه‌های محافظ مانند «نوار نقاش» هستند
معادل شیمیایی “نوار نقاش” چیست؟
یک راه حل بالقوه: اترها (اسپویلر: آنها عالی نیستند)
یک راه بهتر برای انجام آن: سیلیل اترها
کاربرد موفقیت آمیز استراتژی گروه حفاظتی Silyl
خلاصه: گروه های محافظت از الکل
یادداشت
(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر
1. هنگامی که الکل ها در راه هستند

همانطور که در پست های قبلی این مجموعه دیدیم، الکل ها گروه های عملکردی بسیار متنوعی هستند که در واکنش های مختلفی شرکت می کنند. آنها را می توان با باز (که آنها را به هسته دوست های خوبی در واکنش های جانشینی تبدیل می کند)، پروتونه کرد (که آنها را به گروه های ترک خوب در واکنش های جانشینی و حذف تبدیل می کند)، به آلدئیدها یا کتون ها اکسید می شود، یا به گروه های ترک بهتر (آلکیل هالیدها یا آلکیل توزیلات ها) تبدیل می شوند. اجازه می دهد تا یک مجموعه از واکنش های جایگزینی و حذف.

با این حال، همه اینها این تطبیق پذیری با یک اشکال همراه است. گاهی اوقات گروه‌های عملکردی الکل می‌توانند مانع واکنش‌های دیگری شوند که ممکن است بخواهیم انجام دهیم. بگذارید منظورم را به شما نشان دهم.

ما تاکنون یکی از مفیدترین واکنش‌های تشکیل پیوند C-C را که در سازمان 1 آموخته‌ایم دیده‌ایم: جایگزینی نوکلئوفیلیک (SN2) آلکیل هالیدها با استیلیدها (پایه مزدوج استیلن‌ها).

از آنجایی که آلکین‌ها مانند یک بوم خالی هستند، این واکنش می‌تواند معرفی انواع مختلفی از گروه‌های عاملی را از طریق واکنش‌های جمعی تنظیم کند.

حالا بیایید بستر خود را کمی اصلاح کنیم. ما یک گروه هیدروکسیل (OH) را به انتهای مولکول متصل می کنیم. حالا ببینیم چی میشه

ببینید چه اتفاقی افتاد – ما اکنون یک پیوند O-CH3 جدید به جای پیوند C-C تشکیل دادیم. چه چیزی می دهد؟

البته پاسخ این است که باز قوی ما NaNH2 قوی‌ترین اسید [OH، pKa 16 در مقابل استیلید C-H، pKa برابر 25] را از پروتون خارج کرد و آلکوکسید حاصل [R–O– ] سپس به  CH3-I حمله کرد و منجر به جایگزینی شد. واکنش با جابجایی یون یدید [یادداشت 1]

در اینجا مثال دیگری از این اصل در کار است. در اینجا، ما می خواهیم یک واکنش جایگزینی C-Br با C-C انجام دهیم. پس چرا این واکنش منجر به تشکیل پیوند C-C نمی شود؟

به همین دلیل! یون استیلید ما یک باز قوی است و گروه O-H را پروتونه می‌کند، که سپس در واکنش SN2 با پیوندهای آلکیل هالید 4 شرکت می‌کند (یک حلقه پنج عضوی را تشکیل می‌دهد).

این یک نمونه کتاب درسی از چیزی است که در آخرین پست خود دیدیم – واکنش SN2 درون مولکولی. [چرا ابتدا تعویض انجام نمی شود؟ واکنش‌های اسید-باز نسبت به واکنش‌های جانشینی سریع هستند.

پس چگونه می توانستیم از این اتفاق جلوگیری کنیم؟

2. گروه های محافظ مانند نوار نقاش هستند

این یادآور مشکلی است که هر کسی که اتاقی را رنگ کرده است می فهمد. تصور کنید به پسر عمویتان کمک می‌کنید اتاقش را با سایه‌ای از رنگ سبز زرد-سبز آنقدر بی‌نظیر رنگ کند که فقط یک هیپستر می‌تواند آن را درک کند. سپس به یکی از آن پریزهای دیواری مزاحم می رسید. البته می توانید روی آن نقاشی کنید.

اما حالا اگر پسر عموی شما بخواهد ماشین تحریر الکتریکی اسمیت-کرونا 1965 را که در یک مغازه صرفه جویی پیدا کرده و برای نوشتن «رمان» خود از آن استفاده می کند، وصل کند، بی فایده است. مطمئناً راهی برای انجام این کار وجود دارد که خروجی ما را از بین نبرد. پس چیکار میکنی؟

نوار نقاش برای نجات!

دهانه خروجی را با نوار نقاش بپوشانید، به اندازه دلخواه خود رنگ کنید، سپس نوار را بردارید. سپس می توانید ماشین تحریر را وصل کنید. ساده!

3. معادل شیمیایی نوار نقاش

آیا خوب نیست اگر یک «معادل شیمیایی» از نوار نقاش برای الکل داشته باشیم. چیزی که می توانست

واکنش پذیری گروه OH را بپوشانید
نسبت به مجموعه بزرگی از شرایط واکنش بی اثر باشد و
به راحتی و به صورت انتخابی حذف شود تا گروه OH پس از اتمام کار آشکار شود.

این به ما امکان می دهد تا سنتز مولکول مورد نظر خود را انجام دهیم (طرح دوم در بالا). در اینجا من از “PG” برای مخفف “گروه محافظ” استفاده می کنم.

خوب، شاید تا به حال حدس زده باشید که شیمیدانان مبتکر راه حلی برای این مشکل ایجاد کرده اند. در واقع بسیار هوشمندانه است.

4. یک راه حل بالقوه: اترها

همانطور که قبلاً گفتیم، اترها احتمالاً خسته کننده ترین گروه عملکردی هستند که می توانید با آنها روبرو شوید. تنها واکنش مهم اترهایی که در Org 1 می پوشانید این است که چگونه آنها را با اسید بسیار قوی جدا کنید (مثلاً با اسید هیدرویدیک، HI). خودشه. به غیر از آن، اترها نسبت به هر شرایط واکنش دیگری که می توانید نام ببرید بی اثر هستند.

برای معادل شیمیایی «نوار نقاش»، خسته‌کننده بودن خوب است! این بدان معنی است که ما می توانیم از یک گروه هیدروکسیل به عنوان یک اتر “محافظت کنیم” بدون اینکه نگران تأثیر واکنش هایی باشیم که ممکن است بخواهیم روی بقیه مولکول انجام دهیم (مثلاً مانند افزودن یک استیلید به یک آلکیل هالید).

فقط یک مشکل وجود دارد: اترها برای شکستن به شرایط بسیار سخت نیاز دارند (اسید هیدرویدیک، HI). این مانند تخریب دهکده به منظور نجات آن است: چنین شرایطی احتمالاً هر گروه عملکردی دیگری را که روی مولکول شما وجود دارد، مشعل خواهد کرد.

5. روشی بهتر برای انجام آن:

سیلیل اترها

خوشبختانه راه حل بسیار هوشمندانه ای ابداع شده است. به جای ساختن یک اتر معمولی (مثلاً تشکیل پیوند O-C)، یک اتر سیلیل تشکیل می دهیم (یعنی یک پیوند O-Si، نه پیوند O-C). تشکیل آن حتی از یک اتر «عادی» آسان‌تر است، و دارای ویژگی بی‌اثر بودن نسبت به بسیاری از انواع شرایط واکنش است. در بیشتر دوره‌های مقدماتی، رایج‌ترین سیلیل اتر مورد استفاده، تری متیلسیلیل (TMS) است، اگرچه موارد دیگری نیز وجود دارد [به طور کلی، هرچه گروه‌های اطراف سیلیکون حجیم‌تر باشند، جدا کردن پیوند O-Si سخت‌تر است]

مزیت اصلی سیلیل اترها این است که به راحتی قابل جدا شدن هستند. پیوند Si-F به طور غیرعادی قوی است – حتی قوی تر از Si-O. افزودن منبعی از یون فلوراید (F-) به جدا شدن پیوندهای Si-O بدون تأثیر بر بقیه مولکول منجر می شود. منبع معمولی یون فلوراید نمک تترابوتیلامونیوم فلوراید (TBAF) است.

آیا گروه های محافظ دیگری برای الکل ها وجود دارد؟ تو بچا برای اطلاعات بیشتر به تبصره 2 مراجعه کنید.

6. کاربرد موفقیت آمیز استراتژی گروه حفاظتی Silyl Ether

پس بیایید به مثال دوم خود برگردیم. چگونه می‌توانیم این سکانس را عملی کنیم؟ بیایید از الکل آزاد به عنوان یک سیلیل اتر (TMS) “محافظت کنیم” و دنبال کنیم.

شما آن را دارید. تنها چیزی که ما نیاز داشتیم تا واکنش مورد نظر خود را به کار برسانیم، راهی برای پوشاندن OH بود تا زمانی که عمل جراحی خود را بر روی نیمه دیگر مولکول انجام دهیم.

7. خلاصه: گروه های حفاظت از الکل

این پست به سختی سطح گروه های محافظ برای الکل ها را خراش می دهد. گروه‌های محافظ برای الکل‌ها در موقعیت‌های مختلف استفاده می‌شوند، بسیار فراتر از نمونه‌های SN2 که در اینجا به آن پرداختیم. به عنوان مثال، وقتی در مورد معرف های گریگنارد صحبت می کنیم، خواهیم دید که آنها نمی توانند در حضور الکل ها تشکیل شوند، بنابراین باید از آنها محافظت کنیم. مثال دیگر ممکن است این باشد که بخواهید به طور انتخابی یکی از دو الکل مختلف را در یک مولکول اکسید کنید. ما می توانیم پست های بیشتری در مورد این موضوع اضافه کنیم.

متوجه خواهید شد که اکثریت قریب به اتفاق مولکول‌هایی که در Org 1 و Org 2 با آنها مواجه می‌شوید، فقط یک گروه عملکردی مهم دارند. بسیار نادر است که واکنش جایگزینی به شما داده شود، به عنوان مثال، که دارای دو هسته دوست با قدرت مشابه باشد. یادگیری نحوه برخورد با مولکول هایی که بیش از یک گروه عملکردی کلیدی دارند، به نظر من جایی است که Org 2 به پایان می رسد و Org 3 آغاز می شود.

در آن مرحله است که شما باید بیاموزید واکنش نسبی گروه های عاملی مختلف، سازگاری آنها با معرف های مختلف، و همچنین نحوه برنامه ریزی یک سنتز به گونه ای که تنها یک گروه عاملی کلیدی در واکنش شرکت کند را درک کنید.

پست بعدی – تیول ها و تیوترها
یادداشت ها: THP و TBS

[توجه 1] آیا این امکان وجود ندارد که NaNH2 بتواند اندکی از آلکین را پروتونه کند؟ مطمئن! اما به یاد داشته باشید که واکنش های باز اسیدی تعادلی هستند و الکل اسید بسیار قوی تر (pKa ~ 16) از آلکین (pka 25) است. حتی اگر آن استیلید تشکیل شود، به سرعت توسط هر الکل اضافی R-OH که در اطراف شنا می کند، پروتونه می شود و آلکوکسید ایجاد می کند. [بازگشت به مقاله]

[توجه 2] دو گروه محافظتی دیگر که اغلب به وجود می آیند اترهای TBS (t-butyldimethylsilyl) و THP (تتراهیدروپیرانیل) هستند. TBS دقیقاً به همان روشی که TMS نصب شده است – با استفاده از TBSCl در حضور پایه ای مانند NEt3 نصب می شود.

اترهای THP کمی متفاوت هستند. آنها با افزودن دی هیدروپیران (یک “انول اتر”) در حضور اسید قوی نصب می شوند. انول اتر در کربن توسط اسید قوی پروتونه می شود و در نتیجه یک یون اکسونیوم ایجاد می شود که سپس توسط الکل مورد حمله قرار می گیرد و اتر ایجاد می کند. این در واقع نوع خاصی از اتر است که در آن دو گروه OR به کربن یکسان متصل هستند. این یک کتون نقابدار است که ما از آن به عنوان استال یاد می کنیم. ما در اینجا در این پست وبلاگ در مورد استال ها صحبت می کنیم. [بازگشت به مقاله]

برای حتی بیشتر از گروه‌های محافظ برای الکل‌ها، این جزوه توسط گروه پروفسور اندرو مایرز در هاروارد را ببینید. این فوق العاده است

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

محافظت به عنوان سیلی اترها:

حفاظت از گروه های هیدروکسیل به عنوان مشتقات ترت بوتیل دی متیل سیلیل
E. J. Corey و A. Venkateswarlu
مجله انجمن شیمی آمریکا 1972 94 (17)، 6190-6191
DOI: 10.1021/ja00772a043
مقاله اصلی توسط پروفسور E. J. Corey (هاروارد) برنده جایزه نوبل که شرایط مناسب (TBS-Cl، DMF، imidazole) را برای محافظت از الکل ها به عنوان TBS-اترها توصیف می کند.
تولید غیر راسمیک 2-(t-بوتیل دی متیل سیلی لوکسی)-3-بوتی نیل لیتیوم از (S)-اتیل لاکتات: (S)-4-(t-بوتیل دی متیل سیلی لوکسی)-2-PENTYN-1-OL
جیمز آ. مارشال، متیو ام. یانیک، نیکلاس دی. آدامز، کیت سی الیس، و هری آر. چوبانیان
سازمان مصنوعی. 2005، 81، 157
DOI: 10.15227/orgsyn.081.0157
اولین گام در این سنتز از Organic Syntheses (منبع روش‌های آزمایشی آلی مصنوعی قابل اعتماد و قابل تکرار) O-silylation با TBSCl طبق روش کوری است.
حفاظت از گروه های هیدروکسی توسط سیلیلاسیون: استفاده در سنتز پپتید و به عنوان اصلاح کننده چربی دوستی برای پپتیدها
جان اس. دیویس، کلمنت ال. هیگینبوهام، ای. جان ترمیر، چارلز براون، و ریچارد سی. تردگلد
جی. شیمی. Soc.، Perkin Trans. 1، 199

2, 3043-3048
DOI: 1039/p19920003043
این مقاله یک مطالعه جنبشی از حساسیت به هیدرولیز سیلیل اترهای مختلف در شرایط اسیدی و بازی را توصیف می‌کند و یک جدول مناسب در صفحه اول دارد که نتایج را توصیف می‌کند.
الکوکسی سیلیل اترهای متقارن. دسته جدیدی از گروه های محافظ الکل. تهیه ترت بوتوکسی دی فنیل سیلیل اترها
جان دبليو.
مجله شیمی آلی 1988 53 (11), 2602-2608
DOI: 1021/jo00246a038
این مقاله استفاده از -SiPh2OtBu را به عنوان یک گروه محافظ برای الکل ها توصیف می کند که در مقایسه با اترهای -TBDPS معمولی حذف آن با F- آسان تر است.
حفاظت انتخابی از سیلیل اترها
تاد دی. نلسون، آر. دیوید کراچ
سنتز 1996; 1996 (9): 1031-1069
DOI: 1055/s-1996-4350
این بررسی حذف انتخابی سیلیل اترها را در حضور گروه های سیلیل اتر مشابه یا متفاوت در یک مولکول پوشش می دهد. در سنتز آلی، استراتژی‌های محافظت‌زدایی به اندازه استراتژی‌های حفاظتی مهم هستند. اترها همچنین می‌توانند برای محافظت از الکل استفاده شوند. دو گروه متداول محافظ مبتنی بر اتر عبارتند از THP- (tetrahydropyranyl-) و MOM- (methoxymethyl-).
پیریدینیم پی تولوئن سولفونات. یک کاتالیزور ملایم و کارآمد برای تتراهیدروپیرانیلاسیون الکل ها
ماساکی میاشیتا، آکیرا یوشیکوشی و پل آ. گریکو
مجله شیمی آلی 1977, 42 (23), 3772-3774
DOI: 1021/jo00443a038
در حالی که اسید p-toluenesulfonic به طور کلی به عنوان کاتالیزور برای تتراهیدروپیرانیلاسیون الکل ها استفاده می شود، PPTS (نمک پیریدین اسید p-toluenesulfonic) می تواند به عنوان یک کاتالیزور حتی ملایم تر برای این واکنش استفاده شود. هنگامی که سعی می شود از یک الکل با چندین گروه عملکردی ظریف دیگر در مولکول محافظت شود، ارزش دارد.
سنتز کل (S)-12-hydroxy-5،8،14-cis،-10-trans-eicosatetraenoic acid (Samuelsson’s HETE)
ای جی کوری، هاروکی نیوا و یوچن نول
مجله انجمن شیمی آمریکا 1978، 100 (6)، 1942-1943
DOI: 10.1021/ja00474a058
این مقاله یک استراتژی مصنوعی را با استفاده از گروه‌های محافظ الکل نشان می‌دهد. یکی از -OH در یک گروه سوبسترا به عنوان یک اتر THP محافظت می‌شود (شرایط ذکر نشده)، و بعداً با استفاده از p-TSA در متانول، 1 ساعت در RT، بازده 94 درصد، محافظت می‌شود.
سنتز کلی دیاستریو و انانتیو انتخابی استیگماتلین A
دیتر اندرز پروفسور دکتر گونتر گیبل دکتر سیمون آزبورن دکتر.
یورو ج 2000، 16 (8)، 1302-1309
DOI: 10.1002/(SICI)1521-3765(20000417)6:8<1302::AID-CHEM1302>3.0.CO;2-J
9 -> 3 شامل حفاظت MOM است. جالب توجه است که این برای یکی از گروه‌های هیدروکسیل در مولکول انتخابی است، زیرا همانطور که مقاله می‌گوید، «گروه هیدروکسیل دوم توسط پیوند هیدروژنی به تابع کربونیل در [موقعیت] ارتو مسدود می‌شود». این نشان می‌دهد که روشی که ما معمولاً ساختارها را ترسیم می‌کنیم، همیشه ساختار ترجیحی را منعکس نمی‌کند!

محافظت با گروه MOM- معمولاً با استفاده از MOM-Cl (متوکسی متیل کلرید) انجام می شود. با این حال، به دلیل سمیت شدید این ترکیب (این یک عامل آلکیله‌کننده قوی است و می‌تواند پروتئین‌ها و اسیدهای نوکلئیک را در بدن ما آلکیله کند)، به دنبال روش‌های جایگزین برای محافظت می‌گردند و دو مقاله زیر توسط پروفسور G. A. Olah برنده جایزه نوبل، روش‌های جایگزینی را ارائه می‌دهند. MOM- حفاظت از الکل ها بدون استفاده از MOM-Cl.
تهیه کاتالیزور متوکسی متیل اترهای الکلهای اولیه و ثانویه با دی متوکسی متان با یدوتری متیل سیلان
جورج ا. اولاه، الطاف حسین، سوبهاش سی. نارنگ
Synthesis 1983, 11, 896-897
DOI: 10.1055/s-1983-30554
سنتز ترئین، متابولیت آسپرژیلوس ترئوس
جوزف اورباخ و استیون ام. واینرب
شیمی. Soc. شیمی. Comm. 1974، 298-299
DOI: 10.1039/C39740000298
این مقاله استفاده از حفاظت MOM را در سنتز کامل نشان می دهد. دو گروه -OH ابتدا به‌عنوان اترهای MOM با محافظت از آلکوکسیدها با NaH، و به دنبال آن MOM-Cl در DMF در RT محافظت می‌شوند. در پایان سنتز، گروه‌های محافظ با استفاده از «اثری از HCl غلیظ در MeOH در دمای 62 درجه به مدت 15 دقیقه» حذف شدند.