ولف کیشنر، کلمنسن، و دیگر کاهش های سرگرم کننده

در این پست ما از طریق 4 روش کاهش C=O به CH2 از جمله:

واکنش ولف-کیشنر
کاهش کلمنسن
هیدروژناسیون کاتالیستی
تشکیل و کاهش تیواستال

اما اول: چرا ممکن است بخواهید این کار را انجام دهید؟ خوب، این یک جزء کلیدی در یک مشکل سنتز کوچک رایج است که دوست دارم آن را “راهکار بزرگ فریدل-کرافت” بنامم.

1. راه حل بزرگ Friedel-Crafts

یک پست اخیر به اکسیداسیون کربن “بنزیلیک” (یعنی کربن مجاور حلقه معطر) پرداخت. ما نشان دادیم که پیوندهای بنزیلی C-H به طور غیرعادی ضعیف هستند و می توانند نسبتاً آسان (و به طور انتخابی!) به پیوندهای C-Br یا C-O تبدیل شوند.

امروز در جهت معکوس و کاهش کربن بنزیلی، به ویژه کاهش کتون ها (C=O) به آلکیل (CH2) خواهیم رفت.

این به ویژه به دلیل راه حل بزرگ Friedel-Crafts اهمیت دارد.

میپرسی این چیه؟

ممکن است به خاطر داشته باشید که آلکیلاسیون حلقه‌های معطر فریدل کرافت با آلکیل هالیدهای اولیه می‌تواند منجر به بازآرایی کربوکاتیون شود. به عنوان مثال، تلاش برای آلکیلاسیون بنزن فریدل کرافت با پروپیل کلرید منجر به ایزوپروپیل بنزن می شود نه پروپیل بنزن.

راه حل بزرگ Friedel-Crafts این مشکل را حل می کند. ما با آسیلاسیون Friedel-Crafts شروع می‌کنیم، که بدون بازآرایی ادامه می‌یابد، و با کاهش کتون به CH2 ادامه می‌دهیم.

بنابراین چگونه می توانیم کتون را به یک آلکان کاهش دهیم؟ چهار راه.

2. کاهش کتون ها ولف-کیشنر

احیای کتون‌ها ولف کیشنر از هیدرازین (NH2NH2) به عنوان عامل کاهنده در حضور باز قوی (KOH) در حلال پروتیک با جوش بالا (اتیلن گلیکول، HO-CH2CH2-OH، نقطه جوش 197 درجه سانتی‌گراد) استفاده می‌کند.

نیروی محرکه واکنش تبدیل هیدرازین به گاز نیتروژن است.

این دقیقاً یک فرآیند ملایم نیست. حرارت دادن تا حدود 200 درجه سانتیگراد برای انجام واکنش با سرعت معقول مورد نیاز است. [توجه داشته باشید]

اولین مرحله تشکیل هیدرازون از کتون است (هیدرازون ها پسر عموی ایمین ها هستند که در ادامه به آن می پردازیم). هیدرازین (NH2NH2) به کربونیل اضافه می شود و به دنبال یک سری مراحل انتقال پروتون، آب خارج می شود. برای مشاهده تصویری از مکانیسم تشکیل هیدرازون اینجا را کلیک کنید. (لینک به تصویر)

پس از تشکیل هیدرازون، عمل واقعی در ولف کیشنر آغاز می شود!

3. مکانیسم واکنش ولف-کیشنر

NH2 هیدرازون نسبتاً اسیدی است (pKa حدود 21) و می تواند توسط باز قوی در دمای کافی بالا پروتونه شود (این باز احتمالاً پایه مزدوج اتیلن گلیکول است نه KOH). به نظر می رسد این deprotonation مرحله محدود کننده سرعت باشد.

مرحله بعدی پیچیده ترین است: پروتوناسیون روی کربن. با توجه به این نکته که اشکال تشدید واقعاً وجود ندارند، تصور تشکیل شکل تشدید این گونه که بار منفی روی کربن دارد و سپس پروتونه کردن آن با حلال (اتیلن گلیکول) می تواند مفید باشد.

این باعث می شود گونه ای با پیوند دوگانه نیتروژن-نیتروژن، که پس از پروتون زدایی توسط باز، به طور غیرقابل برگشتی تجزیه شود و گاز نیتروژن و کربنیون (یعنی کربن با بار منفی) به وجود آورد.

پروتونه شدن کربن این فرآیند را کامل می کند.

مکانیسم کامل فشار دادن پیکان در اینجا   (پیوند به تصویر)

4. کاهش کلمنسن کتون ها

راه دوم برای کاهش کربونیل یک کتون معطر استفاده از واکنشی است که به عنوان کاهش کلمنسن شناخته می شود. ماده احیا کننده در اینجا “آمالگام روی” (Zn-Hg) است که در شرایط اسیدی استفاده می شود. یک روش وجود HCl آبی را فرا می خواند، به عنوان مثال:

این فرآیند برای کتون های معطر بهترین کار را دارد. کتون های غیر معطر، نه چندان. مکانیسم به طور کامل بررسی نشده است. تصور می شود که از طریق یک سری انتقال تک الکترونی از آمالگام روی رخ می دهد.

5. چرا ولف کیشنر را بر کلمنسن ترجیح می دهید یا برعکس؟

تا حدودی نادر است که در یک کلاس مقدماتی با شرایطی روبرو شوید که در آن یک ولف کیشنر بیش از یک کلمنسن فراخوانده شود، یا برعکس، اما در اینجا مواردی وجود دارد که باید در مورد آنها فکر کنید.

Wolff-Kishner تحت شرایط بسیار اساسی با استفاده از حرارت بالا در یک حلال قطبی پروتیک انجام می شود.
کلمنسن در شرایط شدید اسیدی انجام می شود. اگر یک گروه محافظ در جایی دارید که می توان آن را با اسید حذف کرد، مانند استال یا سیلیل اتر، یک جایگزین را در نظر بگیرید.

دو روش دیگر نیز شایسته ذکر هستند، اگرچه ممکن است تا زمانی که به شیمی کتون پرداخته شود، آنها را تحت پوشش قرار ندهید.

6. روش سوم برای احیای کربونیل: هیدروژناسیون کاتالیستی

اولین مورد هیدروژناسیون کاتالیستی است، یعنی.

با استفاده از یک کاتالیزور فلزی مانند Pd/C یا Pt/C با گاز هیدروژن (H2).

ما عمدتاً شاهد استفاده از هیدروژناسیون کاتالیزوری برای کاهش آلکن‌ها و آلکین‌ها بوده‌ایم، اما اگر به اندازه کافی روی آن بچرخید، می‌توان از آن برای کتون‌ها نیز استفاده کرد (یعنی دماهای بالاتر، با فشار بالاتر H2).

یکی از تغییرات ظریف در شرایط، که گاهی ذکر نشده است، این است که پلاتین روی کربن (Pt-C) یا اکسید پلاتین (PtO2)  اغلب به جای پالادیوم (Pd) استفاده می‌شود.

به طور معمول، کاهش کتون ها معمولاً در مرحله الکل متوقف می شود. با این حال، در موردی که الکل در موقعیت بنزیلی قرار دارد، (یعنی روی کربن مجاور یک حلقه معطر) کاهش می‌تواند بیشتر به آلکان رخ دهد (به یاد داشته باشید که پیوندها در موقعیت‌های بنزیلی معمولاً راحت‌تر شکسته می‌شوند، زیرا پیوندهای مجاور حلقه معطر می تواند چگالی الکترونی به آنها بدهد).

7. کاهش تیواستال ها

روش دومی که مورد استفاده قرار می گیرد، تبدیل کتون به “تیواستال” با HS-CH2CH2-SH و اسید لوئیس مانند BF3 است. [توجه] به دنبال درمان تیواستال با یک عامل کاهنده به نام رانی نیکل می‌شود: این نوعی نیکل ریز تقسیم‌شده حاوی هیدروژن جذب‌شده است که پیوندهای CS را می‌شکند تا پیوندهای CH ایجاد کند، از طریق فرآیندی مرموز که تصور می‌شود رادیکال‌های آزاد را نیز شامل می‌شود. . [نگاه کنید به: معرفها – رانی نیکل]

برخلاف روش کلمنسن و هیدروژناسیون کاتالیستی، روش تیواستال/نیکل رنی فقط به کتون‌های بنزیلیک محدود نمی‌شود. همانطور که بخشی از استراتژی سنتز اریترومایسین توسط وودوارد بود، می‌توان از آن برای ناپدید کردن کامل یک آلدهید یا کتون استفاده کرد.

8. یک مثال راه حل

با استفاده از این روش‌ها در جعبه ابزار ما، اکنون می‌توانیم توضیح مبهم «کاهش» را روی فلش با چیزی بسیار خاص‌تر پر کنیم.

در اینجا یک مثال عینی از راه حل فریدل-کرافت آورده شده است:

9. نکته پایانی: معکوس کردن قطبیت

نکته آخری که در اینجا باید به آن توجه کرد این است که کاهش یک کتون بنزیل به آلکان، قطبیت جانشین را معکوس می کند. این یک متا کارگردان الکترون‌کشنده (یک گروه آسیلی) را به یک اورتو، پارا کارگردان الکترون دهنده تبدیل می‌کند. وقتی به سنتز در ترکیبات معطر می پردازیم، چیزهای بیشتری در این مورد خواهیم گفت، اما فقط به این دو مثال نگاه کنید….

دو مثال دیگر از معکوس کردن قطبیت یک جایگزین، کاهش گروه نیترو و اکسیداسیون بایر-ویلیگر یک کتون به یک استر است. در ادامه به آنها خواهیم پرداخت!

یادداشت

توجه – یکی از راه‌های دور زدن نیاز به گرمای زیاد در Wolff-Kishner استفاده از پایه قوی مانند t-BuOK در DMSO است که می‌تواند در دمای اتاق انجام شود. [رک: J. Am. شیمی. Soc، 1962، 84، 1734-1735.]

خودت امتحان کن

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

Chemischen Institut der Universität Jena: Methode zum Ersatz des Sauerstoffatoms der Ketone und Aldehyde durch Wasserstoff. [Erste Abhandlung.]
ولف، ال.
لیب ان شیمی. 1912 394 (1)، 86
DOI: 10.1002/jlac.19123940107
مقاله اصلی لودویگ ولف در مورد احیای آلدئیدها و کتونها با هیدرازین.
واکنش ولف-کیشنر هیدرازون ها
اسمانت، اچ. هارموت، سی اچ.
مربا. شیمی. Soc.1964, 86 (14), 2909
DOI: 10.1021/ja01068a028
یک مطالعه فیزیکی آلی بسیار زیبا در مورد تجزیه هیدرازون ها، شامل نمودارهای همت (ابزاری کلاسیک در شیمی آلی فیزیکی)، که رابطه بین چگالی الکترونی کربن کربونیل و مکانیسم را تعیین می کند.
کاهش کتون های استروئیدی و سایر ترکیبات کربونیل با روش ولف کیشنر اصلاح شده
هوانگ مینلون
مربا. شیمی. Soc.1949, 71 (10), 3301
DOI: 10.1021/ja01178a008
اصلاح یک دیگ برای واکنش ولف کیشنر که شامل تقطیر آب اضافی و هیدرازین قبل از گرم کردن هیدرازین است. این باعث بهبود عملکرد و زمان واکنش به طور قابل توجهی کوتاه تر می شود.
کاهش کتون ها با استفاده از مشتقات توسیل هیدرازون: ANDROSTAN-17 β-OL
کالیوتی
سازمان مصنوعی. 1972،52، 122
DOI: 10.15227/orgsyn.052.0122
با توجه به شرایط سخت درگیر در کاهش استاندارد ولف-کیشنر، تعدادی از تغییرات با شرایط خفیف تر برای سنتز آلی سازگارتر ایجاد شده است. استفاده از توسیل هیدرازید به جای هیدرازین شرایط واکنش ملایم تری را امکان پذیر می کند – توسیل هیدرازون را می توان با NaBH4 در متانول رفلکس کاهش داد (68 درجه سانتیگراد در مقابل 200 درجه سانتیگراد!).
γ-فنیل بوتیریک اسید
L. Martin Org. مصنوعی. 1935، 15، 64
DOI: 10.15227/orgsyn.015.0064
یک روش قابل اعتماد و آزمایش شده برای یک کاهش ساده کلمنسن که نشان می دهد چگونه می توان از این واکنش برای کاهش کتون در حضور کربوکسیلیک اسید استفاده کرد.
Elrik Clemmensen: Reduktion von Ketonen und Alahyden su den entspcechenden Kohlenwaaserstoflbn unter Anwendung von amalgamiertem Zink und Salesaure.
کلمنسن، ای. شیم. بر. 1913 46 (2)، 1837-1843
DOI: 10.1002/cber.19130460292
مقاله اصلی توسط کلمنسن در مورد احیای آلدئیدها و کتونها با فلز روی در اسید. توجه داشته باشید که اگرچه این مقاله به یک مجله آلمانی ارسال شده و به زبان آلمانی نوشته شده بود، کلمنسن در پارک دیویس، در بررسی‌های U.S.Two در مورد کاهش کلمنسن کار می‌کرد:
کاهش کلمنسن