در این مقاله واکنش هل-ولهارد-زلینسکی کربوکسیلیک اسیدها را معرفی می کنیم که منجر به آلفا برومو کربوکسیلیک اسید می شود. پس از خلاصه کردن آنچه واکنش انجام می دهد، چهار مرحله از مکانیسم را طی می کنیم که در نهایت منجر به تشکیل یک پیوند C-Br جدید با شکستن یک پیوند C-H می شود.

در انتهای مقاله یادداشت‌های اضافی و بحث در مورد جنبه‌های پیشرفته‌تر این واکنش، و همچنین آزمون‌ها و نمونه‌های بیشتر واکنش وجود دارد.

فهرست مطالب

واکنش جهنم-ولهارد-زلینسکی
فسفر قرمز (P) و برم: واکنش دهنده ها از “جهنم”
فرود به جهنم: PBr3
بزرگراه به جهنم: Enolization
Hell’s Kitchen: Bromination Of The Enol
آب های جهنمی: هیدرولیز اسید برومید
خلاصه ای از واکنش جهنم-ولهارد زلینسکی
یادداشت
[مکمل]: سنتز اسیدهای آمینه
[تکمیلی]: جاده ای مهربان تر و آرام تر در جهنم
خودت امتحان کن
(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر
1. واکنش جهنم-ولهارد-زلینسکی

اگر یک اسید کربوکسیلیک مانند شکل زیر بگیرید و آن را با PBr3 و Br2 اضافی درمان کنید، سپس آب اضافه کنید، یک اسید آلفا برومو بدست می آورید. مثل این:

در نگاه اول، این یک واکنش جایگزینی ساده به نظر می رسد، زیرا تمام کاری که ما انجام می دهیم شکستن C-H و تشکیل C-Br روی همان کربن است. ساده است، درست است؟

خوب… دقیقاً نه.

در حالی که محصول کلی ممکن است نشان دهنده تبدیل ساده یک پیوند C-H به یک پیوند C-Br جدید باشد، سفری که واکنش دهنده کربوکسیلیک اسید متحمل می شود بسیار طولانی تر است. حتی جهنمی

آیا ماشین های روب گلدبرگ را می شناسید که فقط برای پاک کردن یک دستمال به 15 مرحله پیچیده نیاز دارند؟ یه جورایی اینطوریه

از طریق GIPHY

همانطور که خواهیم دید، 4 مرحله برای HVZ وجود دارد. هیچ یک از مراحل جداگانه به خودی خود جدید نیستند، اما پیگیری آن می تواند بسیار زیاد باشد. چهار مرحله عبارتند از:

تبدیل کربوکسیلیک اسید به آسیل برومید
اتومریزاسیون آسیل برومید به شکل انول آن (شکستن C-H)
برم شدن آلفا کربن انول (تشکیل C-Br)
هیدرولیز اسید برومید به اسید کربوکسیلیک.

این کمی شبیه یک معادله بزرگ ریاضی است که در آن تقریباً همه عبارت‌ها در پایان حذف می‌شوند به جز شکستن C-H و تشکیل C-Br.

برای این تدبیر جهنمی می توانید از یکی از کارل مگنوس فون هل تشکر کنید که برای اولین بار نسخه ای از این واکنش را در سال 1881 گزارش کرد. مشارکت دو محقق بعدی در دامنه و درک واکنش باعث شد که نام جهنم به همراه ولهارد و زلنسکی در غل و زنجیر شود. فرآیندی که اکنون آن را واکنش جهنم-ولهارد-زلینسکی می نامیم. به دنبال روش مدرن اختصار کردن نام‌های سه جزئی با حروف اول آنها، اغلب فقط به اختصار واکنش HVZ یا برای سرگرمی «جهنم» نامیده می‌شود.

چرا مهم است؟ خوب، برنامه های جالبی وجود دارد. محصولات جهنم را می توان برای ساخت اسیدهای آمینه استفاده کرد، به عنوان مثال، [به مرجع زیر مراجعه کنید] و نه تنها، محصول نهایی اسید برومید را می توان با دیگر هسته دوست ها علاوه بر آب خاموش کرد تا آلفا هالو استرها و آلفا هالو آمیدها به دست آید. دلخواه.

2. فسفر قرمز (P) و برم: واکنش‌دهنده‌های «جهنم»

اول، بیایید یک چیز را روشن کنیم. اگرچه در مثال اول معرف ها PBr3 و Br2 نوشته شده بودند، دیدن معرف های این واکنش مانند P + Br2 غیر معمول نیست. این یعنی چی؟

P/Br2 واقعاً به معنای همان PBr3 / Br2 است. بگذار توضیح بدهم.

P در اینجا مخفف فسفر عنصری است. مانند کربن عنصری که می تواند خود را به صورت گرافیت، الماس یا باکمینسترفولرن نشان دهد، فسفر عنصری چندین «آلوتروپ» را تشکیل می دهد. P مورد استفاده در اینجا فسفر قرمز است و به طور معقولی در برابر هوا پایدار است مگر اینکه تحریک شود، مانند زمانی که روی یک سطح ناهموار کشیده شود. این باعث می شود که برای برنامه هایی مانند سرهای مسابقه، جایی که احتمالاً در برخی مواقع با آن مواجه شده اید، مفید باشد. (آلوتروپ دیگری از فسفر، فسفر سفید، برای احتراق خود به خود در هوا نیازی به تحریک ندارد و اغلب در مهمات استفاده می شود. نکته حرفه ای: این معرف برای DMZ مناسب تر از HVZ است: – ). )

برم (Br2) احتمالاً نیازی به معرفی ندارد، زیرا بیشتر آنها از واکنش‌هایش با آلکن‌ها آشنا هستند. اما اگر «لذت» کار با برم را به صورت حضوری نداشتید، در اینجا توضیحی از مقاله قبلی آمده است:

Br2 مانند یک حرامزاده بخار می کند. هنگامی که در بطری را باز می کنید، بخارهای پرتقال شروع به پخش شدن در همه جا می کنند، و اگر بطری را عمیقاً در هود بخار قرار ندهید، به زودی عطر فراموش نشدنی Br2 (مخلوط با HBr) را در سوراخ های بینی خود خواهید چشید. این بسیار متراکم است (d=3.19) با فشار بخار بالا و بنابراین قطرات آن تمایل دارند از هر چیزی که برای پر کردن آن استفاده می‌کنید، به سبک جکسون پولاک، ریزش کند،  ردپای کوچکی از گودال‌های پرتقالی که به شدت دود می‌شوند را پشت سر می‌گذارد….

نام “برم” از واژه یونانی Bromos برای بوی بد گرفته شده است. [ویدیوهای دوره ای در یوتیوب]

فسفر قرمز با برم عنصری (Br2) ترکیب می شود و تری برومید فسفر (PBr3) می دهد. [نگاه کنید به رجوع در زیر] به شکلی حتی بزرگتر

nt از نوشیدنی هیپستر PBR، PBr3 بد است. هنگامی که در هوا رها می شود، به راحتی با هر بخار آب موجود ترکیب می شود و یک پیوند P-O جدید همراه با HBr تشکیل می دهد. [توجه داشته باشید]

استحکام پیوند P-O [حدود 140 کیلو کالری در مول] باعث می شود PBr3 برای تعویض پیوندهای C-O با پیوندهای C-Br بسیار مفید باشد. قبلاً شاهد استفاده از PBr3 در تبدیل R-OH به R-Br بودیم. [به پست: PBr3 و SOCl2 مراجعه کنید] در HVZ، PBr3 تشکیل شده، اسیدهای کربوکسیلیک را به آسیل برومید تبدیل می کند.

با این حال، PBr3 به خودی خود برای انجام HVZ کافی نیست. به همین دلیل است که Br2 به مقدار مولی بیش از مقدار لازم برای تشکیل PBr3 اضافه می شود و حداقل یک معادل اضافی Br2 برای انجام هالوژناسیون آلفا کربن باقی می ماند.

مرحله نهایی، که برای هر دو مشترک است، خاموش کردن واکنش با H2O است و اسید کربوکسیلیک می دهد.

[نکته 1 – برای ساده نگه داشتن مطالب، کتاب های درسی مقدماتی را دنبال می کنیم و 1 معادل PBr3 را فرض می کنیم]

3. تور با راهنما در جهنم. مرحله 1: PBr3

با وجود این موضوع، وقت آن است که یک تور با راهنما در جهنم داشته باشید! این ما را به مرحله اول واکنش هل-ولهارد زلینسکی می رساند: تبدیل کربوکسیلیک اسید به یک آسیل برومید.

از آنجایی که یک پیوند C-OH با یک پیوند C-Br مبادله می شود، این از نظر فنی یک واکنش جایگزینی است. به طور خاص، این یک واکنش جانشینی آسیل هسته دوست است زیرا جایگزینی روی یک کربن آسیل (RC(O)-) رخ می دهد.

هدف از PBr3 در اینجا تبدیل -OH اسید کربوکسیلیک به یک گروه خروجی خوب است که نیروی محرکه آن تشکیل پیوند قوی P-O است.

در مرحله اول، یک اکسیژن از اسید کربوکسیلیک به PBr3، با آزادسازی Br(-) حمله می کند. یون برمید Br(-) که یک هسته دوست خوب است، سپس به کربن کربونیل حمله می کند و C-Br را تشکیل می دهد و C-O (pi) را می شکند. [این افزودنی هسته دوست است]. مرحله بعدی حذف (یا “1،2-حذف”) است که دوباره C-O (pi) را تشکیل می دهد و C-O را می شکند و HO-PBr2 را آزاد می کند. نتیجه یک آسیل برومید است.

برای مشاهده مکانیسم کامل، اینجا را کلیک کنید و یک تصویر ظاهر می شود.

4. بزرگراه به جهنم: Enolization

به یاد بیاورید که کربن مجاور یک کربن کربونیل، کربن “آلفا” نامیده می شود. تمام ترکیبات کربونیل با کربن های آلفا دارای پیوند C-H می توانند یک انول را تشکیل دهند، نوعی ایزومر اصلی که اغلب به عنوان توتومر شناخته می شود. توتومرها ایزومرهای اساسی هستند که به هم تبدیل می شوند.

اسید برومید با شکل انول خود در تعادل است. تعادل در کنار اسید برومید قرار دارد، اما شکل انول هنوز در دسترس است. در عمل، یک قطره اسید قوی به تسهیل سرعت تبدیل کتو-انول کمک می کند. [نگاه کنید به پست: اسیدها کاتالیزور کتو-انول توتومریسم]

این مرحله ای است که پیوند C-H روی کربن آلفا می شکند.

برای دیدن مکانیسم انولیزاسیون، اینجا را کلیک کنید و تصویری ظاهر می‌شود.

نکته 2: شکل انول برای اسید برومید بسیار بیشتر از اسید کربوکسیلیک قابل دسترسی است، که به توضیح اینکه چرا کربوکسیلیک اسیدها مستقیماً تحت آلفا برومیناسیون قرار نمی گیرند کمک می کند.

5. Hell’s Kitchen: Bromination Of The Enol

اگر به خاطر بیاورید که شکل رزونانس کلیدی انول دارای بار منفی روی کربن است، تعجب آور نیست که انول ها هسته دوست هستند.

انول ها به راحتی با برم ترکیب می شوند، (Br2) و در نتیجه یک پیوند C-Br جدید روی کربن آلفا تشکیل می شود:

هنگام ترسیم محصولات این واکنش‌ها، گاهی اوقات ترسیم «نسخه زشت» آن، فقط نشان دادن تشکیل پیوند جدید C-Br بدون توجه به ترسیم هندسه مولکولی مناسب، می‌تواند مفید باشد. هنگامی که واقعاً مشخص کردید که چه پیوندهایی در اینجا شکل می‌گیرند و می‌شکنند، می‌توانید نسخه «زشت» را دوباره به مولکولی بکشید که هندسه چهار وجهی کربن را بهتر نشان دهد. [به پست مراجعه کنید: چگونه کربن چهار وجهی رسم نکنیم]

6. آب های جهنمی: هیدرولیز اسید برومید

مرحله نهایی HVZ هیدرولیز اسید برومید به اسید کربوکسیلیک است.

برای اهداف ما، این به طور کلی از طریق افزودن آب به محض مصرف تمام کربوکسیلیک اسید شروع می شود. این مرحله “کوئنچ” یا “کار کردن” منجر به شکستن پیوند C-Br و تشکیل پیوند C-O می شود.

این نمونه دیگری از جایگزینی آسیل نوکلئوفیل است. حمله نوکلئوفیل (افزودن)، حذف گروه ترک (از دست دادن Br) و به دنبال آن deprotonation برای تولید مجدد کربوکسیلیک اسید خنثی.

برای نمایش مکانیسم اینجا را کلیک کنید.

برای ادویه کردن چیزها نیز می توان با یک آمین برای دادن آمید یا الکل برای دادن استر خاموش کرد.

و تقریباً این کار را انجام می دهد.

7. خلاصه ای از واکنش جهنم-ولهارد زلینسکی

بنابراین به طور خلاصه، در HVZ، دیدیم که بسیاری از مبلمان اتمی فقط برای تعویض پیوند C-H با پیوند C-Br نیاز به چیدمان مجدد دارند.

ابتدا اسید کربوکسیلیک به اسید برومید تبدیل می شود (جایگزینی آسیل نوکلئوفیل).
دوم، انول اسید برومید تشکیل می شود (کتو-انول توتومریسم).
ثالثاً، انول تحت برماسیون قرار می گیرد تا اسید آلفا-برومو برمید (انول که به عنوان هسته دوست عمل می کند) تولید کند.
چهارم، واکنش با آب “خاموش” می شود تا یک آلفا برومو حدودا را برگرداند

اسید rboxylic (یک جایگزین آسیل نوکلئوفیل دیگر).

هیچ یک از این مراحل به خودی خود جدید نیستند!

اما مانند آهنگی که از ترکیبی از آکوردهای آشنا ساخته شده است، آنها در سکانسی گرد هم می آیند که منحصر به فرد است… جهنمی.

یادداشت

1. در عمل، فقط یک مقدار کاتالیزوری PBr3 لازم است [برای مثال اینجا را ببینید]، اگرچه این موضوع به طور کلی در دوره های مقدماتی پوشش داده نمی شود، و همچنین نیاز به تغییر جزئی در مکانیسم دارد که در اینجا به جزئیات آن نمی پردازیم. با این حال، بخش‌های خاصی از مکانیسم کاتالیزوری **، ماده خوبی برای سؤالات / آزمون‌های امتحانی است (در زیر).

2. اسیدهای کربوکسیلیک، به خودی خود، به سرعت برمیدهای اسیدی تحت برماسیون قرار نمی گیرند، زیرا اشکال انول آنها کمتر در دسترس است، اگرچه من نتوانستم اطلاعات خوبی در مورد ثابت های تعادل کتو-انول برای مقایسه پیدا کنم.

3. PBr3، همراه با پسرعموهایش PCl5 و PBr5، رای من را به‌عنوان مواد شیمیایی به دست آورد که «به احتمال زیاد در قوطی آلدریچ سیاه زنگ‌زده و متلاشی شده در قفسه‌ای در اتاق ذخیره‌سازی مواد شیمیایی یافت می‌شود که کسی نمی‌خواهد آن را لمس کند».

کاربرد: سنتز اسیدهای آمینه

جای سوال دارد: آلفا هالو اسیدها برای چه استفاده می شوند؟

اسیدهای آمینه مفید هستند، درست است؟ HVZ به عنوان روشی برای سنتز اسیدهای آمینه مختلف، از طریق جابجایی هالوژن با آمونیاک (NH3) استفاده شده است.

در اینجا برنامه ای وجود دارد که در آن از HVZ برای سنتز لوسین (راسمیک) استفاده می شود:

[برای واضح بودن، در این واکنش از NH3 به عنوان محلول در آب استفاده شد، جایی که به آن «هیدروکسید آمونیوم» می‌گویند.]

جاده ای مهربان تر و آرام تر از طریق جهنم

مشخص شده است که کلریدهای اسیدی نسبت به برمیدهای اسیدی کندتر برومه می شوند. دلیل ذکر شده این است که کلریدهای اسیدی نسبت به برومیدهای اسیدی در برابر انولیزاسیون مقاوم‌تر هستند. [اگرچه صادقانه بگویم، من نمی توانم مرجع خوبی پیدا کنم که واقعاً این را با ثابت های تعادل اندازه گیری شده و غیره پشتیبانی کند.]

با این حال به نظر می رسد که NBS برای آلفا هالوژناسیون کلریدهای اسید، همانطور که توسط گلیسون و هارپ کشف شده است، بسیار خوب عمل می کند.

چند قطره اسید قوی (HBr) واکنش را تحریک می کند که در غیر این صورت کند است.

همانطور که در بالا ذکر کردیم، اسیدها توتومریسم کتو-انول را کاتالیز می کنند. پروتونه کردن اکسیژن کربونیل، کربن کربونیل را الکتروفیل تر می کند، که به نوبه خود اسیدیته پیوند C-H روی کربن آلفا را افزایش می دهد. [به پست مراجعه کنید: اسیدها باعث افزایش توموریسم کتو-انول می‌شوند]

علاوه بر آوردن کلریدهای اسید به داخل چین (که در شرایط سنتی HVZ به آهستگی واکنش نشان می‌دهند)، NBS یک جامد کریستالی خوب و آسان است. واکنش همچنین به شرایط واکنش ملایم تری نیاز دارد.

خودت امتحان کن

 

 

 

 

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

برخی از ارجاعات قدیمی در اینجا، اما هنوز هم بسیار جالب است.

تهیه استیل بروماید*
تئودور ام. برتون و اد. F. Degering
مجله انجمن شیمی آمریکا 1940 62 (1)، 227-227
DOI: 10.1021/ja01858a502
روش استفاده از PBr3 برای ساخت استیل برومید از اسید استیک.
تری برومید فسفر را می توان با بازدهی 99.5% با افزودن آهسته برم خشک شده به مقدار کمی فسفر قرمز خشک شده تهیه کرد… مقالات اصلی Hell، Vollhard و Zelinsky:

Ueber eine neue Bromirungsmethode organischer Säuren
کارل مگنوس فون جهنم
بر. 1881، 14 (1)، 891-893
DOI: 10.1002/cber.188101401187
Ueber Darstellung α-bromirter Säuren
ولارد، جی.
لیبیگ ان شیمی. 1887، 242 (1-2)، 141-163
DOI: 10.1002/jlac.18872420107
Ueber eine bequeme Darstellungsweise von α‐Brompropionsäureester
زلینسکی، ن.
بر. 1887، 20 (1)، 2026
DOI: 10.1002/cber.188702001452
اثر هالوژن ها بر ترکیبات حاوی گروه کربونیل
آرتور لاپورث
جی. شیمی. Soc. 1904، 85، 30-42
DOI: 10.1039/CT9048500030
مقاله مهمی که انول ها را به عنوان واسطه در هالوژناسیون ترکیبات کربونیل پیشنهاد می کند. “عمل برم بر روی استون در محلول آبی رقیق بسیار کند است، اما در حضور اسیدها [مانند H2SO4، HCl، HNO3، اما نه چندان AcOH] سریعتر می شود.” میزان برم زایی متناسب با غلظت استون بود اما نه Br2. بنابراین محتمل به نظر می رسد که برم شدن استون در شرایط حفظ شده به بهترین وجه نتیجه یک تغییر آهسته و برگشت پذیر ایجاد شده در استون توسط [H+] و به دنبال آن برم شدن تقریباً آنی محصول در نظر گرفته شود، تغییری که قابل برگشت نیست این محصول میانی شاید شکل انولیک کتون باشد.
برهمکنش برم با انیدرید استیک، بخش دوم.
ادعا می کند که میزان انولیزاسیون استیل برومید > استون > انیدرید استیک > اسید استیک است. استیل کلرید به میزان قابل توجهی آنوله نشده است.
واکنش برم با اسیدهای آلیفاتیک قسمت دوم. سرعت نسبی بروماسیون استیل بروماید و استیل کلرید
واتسون، اچ بی.
جی. شیمی. Soc. 1928، 1137.
DOI: 10.1039/JR9280001137
مطالعه تطبیقی ​​برماسیون برومیدهای اسیدی در مقابل کلریدهای اسیدی. “برم با استیل کلرید کندتر از استیل برومید واکنش می دهد.” پیشنهاد می کند واکنش از طریق انول اسید برومید انجام شود.
dl-LEUCINE
کارل اس. مارول
سنتزهای آلی، 1941، 21، 74.

DOI: 10.15227/orgsyn.021.0074
اولین قدم در اینجا یک HVZ کلاسیک با P و Br2 است. متعاقباً کربن دستخوش جایگزینی می شود تا در نهایت لوسین راسمیک تولید کند.

روشی که در بالا توضیح داده شد اساساً روش فیشر است (بر. 37، 2486 1904) و ارزان ترین و بهترین روش برای سنتز مقادیر زیادی از این اسید آمینه است.

سینتیک واکنش بین برم و استیل برومید در محلول نیتروبنزن

کارل سیسرو و دن ماتیوس

مجله شیمی فیزیک 1964 68 (3)، 469-471
DOI: 10.1021/j100785a005
مطالعه برم برمیدهای اسیدی که مکانیسم انول را پشتیبانی می کند.

دو مقاله زیر تغییرات مفیدی را در واکنش هل-ولهارد-زلینسکی با استفاده از NBS (N-bromo succinimide، که راحت‌تر از Br2 یا PBr3 کار می‌کند) شرح می‌دهند:

α-بروماسیون هالیدهای اسیدی
جان جی. گلیسون، دیوید ان. هارپ
چهار وجهی لت. 1970، 11 (39)، 3431-3434
DOI: 10.1016/S0040-4039(01)98495-3
توصیف توتومریسم کتو-انول مشتقات استیل از تجزیه و تحلیل انرژی، پتانسیل شیمیایی و سختی
پاتریشیا پرز و آلخاندرو تورو لبه
Journal of Physical Chemistry A 2000 104 (7)، 1557-1562
DOI: 10.1021/jp9930797
محاسبه موانع انولیزاسیون برای استالدئید، استون، استیل کلرید و استیل برومید نشان می‌دهد که مانع انولیزاسیون برای آسیل هالیدها مشابه است (حدود 25 کیلو کالری در مول در مقابل 13-14 برای آلدئیدها / کتون‌ها). با توجه به مطالعه واتسون، عجیب است.
یک روش ساده و کارآمد برای تهیه اسیدهای آلفا برومو کربوکسیلیک
لیان هائو ژانگ، جیان‌شین دوان، یولیان ژو، ویلیام آر. دولبیر جونیور.
چهار وجهی لت. 1998 39 (52), 9621-9622
DOI: 10.1016/S0040-4039(98)02204-7
پروفسور Dolbier (ایالات متحده آمریکا) به دلیل کار خود در شیمی فلوئور به خوبی شناخته شده است.
وضعیت لاکتونیزاسیون آنزیمی برای سنتز انانتیو انتخابی یک سنتون تتراهیدرولیپستاتین
شارما، اس. چاتوپادهای
مجله شیمی آلی 1999 64 (22), 8059-8062
DOI: 10.1021/jo990370+
سنتز 5 در این مقاله از طریق یک واکنش کلاسیک جهنم-ولهارد-زلینسکی است (برای یک رویه به 6 در بخش تجربی مراجعه کنید).