تراکم کلایزن (و نسخه درون مولکولی آن، تراکم “دیکمن”)

تراکم کلایزن یکی از واکنش های اساسی استرها است.
در تراکم کلایزن، یک استر (2 معادل) با یک پایه (1 معادل) درمان می شود. این محصول یک استر “بتا کتو” نامیده می شود، زیرا کتون در فاصله دو کربن (بتا) از کربونیل استر قرار دارد.
یک پیوند C-C جدید تشکیل می دهد و یک پیوند C-O و C-H را می شکند.
تراکم Dieckmann نامی است که به یک تراکم کلایزن درون مولکولی داده شده است که منجر به یک حلقه 5 یا 6 عضوی می شود.

در اینجا یک مثال خاص است:

هنگامی که دو استر مختلف درگیر می شوند، واکنش اغلب یک کلایزن “متقاطع” نامیده می شود.

مانند بسیاری از واکنش ها، کلایزن دارای یک نوع درون مولکولی است که با نام تراکم دیکمن شناخته می شود، حتی اگر هنوز همان واکنش است و مکانیسم مشابهی را طی می کند. پلاک متفاوت روی ماشین، موتور مشابه زیر کاپوت.

یادگیری این مکانیسم بسیار مهم است زیرا بسیاری از خواص واکنشی کلیدی استرها را شامل می شود – پروتون زدایی برای ایجاد انولات، اینکه چگونه این انولات ها می توانند به عنوان هسته دوست عمل کنند، و چگونه استر کربونیل می تواند تحت واکنش حذف-افزودن قرار گیرد (یعنی جایگزینی آسیل هسته دوست).

در این پست ما هر مرحله از مکانیسم تراکم کلایزن را به همراه نمونه هایی از چگالش های کلایزن متقاطع و چگالش های دیکمن با جزئیات نشان خواهیم داد. در پایان سوالات مسابقه ای وجود دارد که شما را در مورد برخی از مفاهیم کلیدی آزمایش می کند.

1. تراکم کلایزن

هنگامی که یک استر (2 معادل مولی) با یک پایه قوی (یک معادل مولی) درمان می شود، یک محصول جدید به دست می آید، با نتیجه کلیدی این است که یک پیوند C-C جدید تشکیل شده و یک پیوند C-H و پیوند C-O شکسته می شود.

این فرآیند کلی به نام تراکم کلایزن، پس از لودویگ کلایزن، شیمیدان آلمانی قرن نوزدهم (با بازآرایی کلایزن و شهرت آداپتور کلایزن) که واکنش را در سال 1887 گزارش کرد، شناخته شد. [یادداشت 1]

این واکنش راهی برای اتصال دو استر به یکدیگر از طریق پیوند C-C جدید برای تولید محصول جدیدی به نام استر “بتا کتو” است که به این دلیل نامگذاری شده است که کتون در فاصله دو کربن (“بتا”) تا کربونیل استر قرار دارد.

البته تمرکز روی نتیجه کلیدی (تشکیل C-C، شکستن C-H و C-O) مانند شروع یک فیلم با صحنه پایانی آن است. سوال این است که “چگونه به آنجا رسیدیم”؟

همانطور که خواهیم دید، مکانیسم Claisen یک گشت و گذار بزرگ در میان برخی از ویژگی های کلیدی استرها است، مانند واکنش آنها با بازها برای دادن انولات، نحوه عمل آنولات ها به عنوان هسته دوست، نحوه حذف استر کربونیل. واکنش‌ها با نوکلئوفیل‌ها و در نهایت اینکه چگونه محصولات به‌دست‌آمده (استرهای بتا کتو) به طور قابل‌توجهی اسیدی‌تر از استرهای اولیه می‌شوند، با یک سینک ترمودینامیکی که برای اندازه‌گیری خوب درون آن ریخته می‌شود.

2. تشکیل استر انوله از طریق دپروتوناسیون با پایه قوی

کربن مجاور یک کربونیل “آلفا کربن” نامیده می شود. زمانی که کربن آلفا دارای پیوندهای C-H باشد، گفته می‌شود که قابل انولیزاسیون است، زیرا پروتون‌زدایی منجر به گونه‌ای به نام انولات می‌شود. آلفا کربن کتون‌ها، استرها و سایر مولکول‌های مرتبط مرتباً اسیدی‌تر از پیوندهای C-H آلکان‌ها هستند، زیرا بار منفی حاصل از کربن می‌تواند از طریق رزونانس به اکسیژن تبدیل شود.

pKa آلفا کربن استرها حدود 25 است که باعث می شود آنها حدود 106 تا 107 کمتر از کتون ها اسیدی شوند (pKa حدود 18). هنگامی که با یک پایه قوی مانند NaOCH3 درمان می شود، deprotonation از آلفا کربن ممکن است رخ دهد، و در نتیجه enolate آن.

حتی اگر تعادل ماده اولیه در مقابل محصول انولات را با ضریب 8 واحد pKa (یعنی حدود 108:1) به نفع ماده اولیه در مقابل محصول انولات می‌کند، انولات حاصل به اندازه کافی در مرحله افزودن بعدی واکنش نشان می‌دهد که در نهایت تمام استر اولیه تبدیل می‌شود. به محصول نهایی

پایه آلکوکسید (RO-)  معمولاً برای مطابقت با گروه استر -OR انتخاب می شود. به نظر شما چرا ممکن است چنین باشد؟ [به مسابقه زیر مراجعه کنید]

3. افزودن و حذف نوکلئوفیل به کربونیل ها (معروف به جایگزینی آسیل نوکلئوفیلیک)

همانطور که قبلاً بارها دیده‌ایم، انولات‌ها هسته‌دوست‌های خوبی هستند و به‌عنوان نوکلئوفیل تمایل به ایجاد پیوند در کربن دارند. [یادداشت 2]

کربن انولات به بهترین الکتروفیل موجود، که اتفاقاً کربن کربونیل معادل دیگری از استر است، حمله خواهد کرد.

این مهم ترین مکانیسم گروه کربونیل را نشان می دهد: افزودن هسته دوست (یا به طور متناوب، “1،2-افزودن”). همانطور که هسته دوست با کربن کربونیل پیوند جدیدی ایجاد می کند، پیوند کربن-اکسیژن pi شکسته می شود و یک واسطه چهار وجهی تولید می کند.

[توجه داشته باشید که این واکنش

برگشت پذیر است یک تعادل بین واسطه چهار وجهی و مواد اولیه (یعنی استر انولات + استر) وجود دارد.]

اکنون به دومین واکنش مهم گروه عاملی کربونیل می رسیم: حذف (یا به طور متناوب، حذف 1،2). بار منفی در اکسیژن واسطه چهار وجهی می تواند پیوند C-O pi را دوباره تشکیل دهد، و در نتیجه پیوند سیگما C-O را بشکند. نتیجه یک گروه ترک جدید کتون و یک آلکوکسید (RO-) است:

به طور معمول، کسی نمی‌تواند یک آلکوکسید را به عنوان یک گروه ترک خوب در نظر بگیرد (pKa اتانول 16 است که CH3CH2O- را به یک پایه قوی تبدیل می‌کند) اما حذف RO(-) هنوز مسیری بسیار مطلوب‌تر از معکوس کردن واکنش افزودن به آن است. انولات استر را بدهید (pKa استر = 25). [نکته 3].

مراحل 2 و 3 با هم “جایگزینی آسیل هسته دوست” نامیده می شوند زیرا OR استر با CH2CO2R جایگزین شده است.

این 1-2 پانچ حذف-اضافه واکنش مشخصه گروه های آسیلی (RC(O)- ) است و ما آن را بارها و بارها و بارها خواهیم دید.

4. پروتون زدایی از محصول بتا کتو استر

با نشان دادن چگونگی جایگزینی آسیل نوکلئوفیلیک در کلایزن، مکانیسم واکنش ما تقریباً کامل است. با این حال، هنوز یک انتهای شل مزاحم برای گره زدن وجود دارد.

ما دیدیم که جایگزینی آسیل نوکلئوفیل روی استر منجر به یک پایه قوی جدید، RO(-) می شود.

این اتفاق می افتد که محصول Claisen، استر بتا کتو، اسید بسیار قوی تر (pKa 11) از اسید مزدوج RO (-)، ROH (pKa 16) است.

همانطور که بارها در واکنش‌های اسید-باز دیده‌ایم، یک اسید قوی‌تر به‌علاوه یک باز قوی‌تر، اسید ضعیف‌تر و یک باز ضعیف‌تر ایجاد می‌کند. [نگاه کنید به: واکنش های اسید و باز در شیمی آلی]

این بدان معنی است که پایه آلکوکسید به راحتی استر بتا کتو را از پروتونه خارج می کند و یک انولات جدید – که از استر بتا کتو است – می دهد.

چرا استر بتا کتو (pKa 11) اینقدر اسیدی است؟ توجه داشته باشید که بار منفی کربن اکنون می‌تواند از طریق کربن به دو اکسیژن مختلف که الکترونگاتیوتر هستند و بهتر می‌توانند بار منفی را تثبیت کنند، تغییر مکان داد:

هرچه یک بار منفی “گسترش” بیشتری داشته باشد، به طور کلی پایدارتر است. “ناپایداری بار منفی” معمولاً با پایه بالا ارتباط دارد و بالعکس.

در واقع، انولات آنقدر پایدار است که نشان دهنده چیزی است که شیمیدانان اغلب آن را “سینک ترمودینامیکی” می نامند. پس از تشکیل، تعادل بازگشت به مواد اولیه به قدری نامطلوب است که انولات فقط در اطراف بالن واکنش می نشیند و تحت هیچ واکنش قابل توجهی قرار نمی گیرد. [یادداشت 4]

از این نظر شبیه آبی است که در یک سینک یا سطل جاری شده است و برای خارج شدن باید “سربالایی” جاری شود. همانطور که همه رودخانه ها به سمت دریا می روند، در تراکم Claisen، تمام مواد اولیه استر ما در نهایت به انولات تبدیل می شود. استر بتا کتو [یادداشت 5]

شایان ذکر است که انولات استر بتا کتو آنقدر پایه ضعیفی است که قادر به deprotone کردن هیچ یک از استرهای اولیه نیست (pKa = 25). به همین دلیل است که برای ادامه واکنش باید حداقل از یک معادل کامل پایه استفاده کنیم. [به هر حال، این برخلاف واکنش آلدول است، که در آن فقط به پایه کاتالیزوری نیاز است زیرا واکنش RO(-) تولید می کند]

انولات بتا کتو استر که پس از تشکیل هیچ کاری انجام نمی دهد، فقط در فلاسک واکنش می نشیند تا زمانی که اسید ملایم برای خاموش کردن واکنش اضافه شود.

این محصول استر بتا کتو را به ما می دهد.

5. چگالش های کلایزن “تقاطع”.

ترکیب دو استر یکسان خوب است، اما چیزی که حتی بهتر است این است که دو استر متفاوت را به هم وصل کنید.

این را می توان انجام داد، و به آن تراکم کلایزن “متقاطع” می گویند. در اینجا یک مثال است:

در این واکنش، ما دو استر متفاوت داریم، اما توجه داشته باشید که تنها یک استر «انولیزه‌پذیر» است – یعنی کربن آلفا با پیوند C-H دارد – و بنابراین می‌تواند یک انولات تشکیل دهد. این امر به طور قابل توجهی کار را ساده می کند، زیرا تنها یک هسته دوست انولات می تواند تشکیل شود. ما می‌توانیم با افزودن مقدار زیاد استر غیرقابل انولیزاسیون، شانس یک کلایزن متقاطع را حتی بیشتر افزایش دهیم.

6. تراکم کلایزن درون مولکولی – واکنش دیکمن

همانطور که قبلاً بارها دیده ایم، اگر یک هسته دوست و یک الکتروفیل از طریق یک زنجیره کربنی به یکدیگر متصل شوند، نتیجه یک حلقه جدید خواهد بود.

کلایزن فرقی نمی کند. اگرچه بنا به دلایل تاریخی، این نسخه از کلایزن اغلب با نام دیگری – تراکم دیکمن (Dieckmann condensation) به نام دبلیو. دیکمن مشخص می شود که با مطالعه این واکنش در اواخر قرن بیستم نامی برای خود دست و پا کرد. نام مهم نیست؛ این همان واکنش است، فقط درون مولکولی. همانطور که شکسپیر زمانی گفت، واکنشی با هر نام دیگری همچنان شکل می گیرد و همان پیوندها را می شکند. [یادداشت 5]

این همان فرآیندی است که در بخش اول طی کردیم. اول، deprotonation یک آلفا کربن برای ایجاد انولات. دوم، حمله انولات به یک استر. از آنجایی که نوکلئوفیل و الکتروفیل از طریق یک زنجیره کربنی به هم متصل می شوند، این منجر به یک حلقه جدید می شود.

در اینجا یک نمونه از Dieckma است

nn:

مانند سایر واکنش‌های درون مولکولی که با آن‌ها مواجه شده‌ایم، این واکنش زمانی بهترین عملکرد را دارد که حلقه‌های پنج و شش عضوی تشکیل می‌دهیم.

احتمالاً تا به حال این را می‌دانید، اما هر زمان که مقاله‌ای در مورد نسخه «درون مولکولی» واکنش در این وب‌سایت می‌خوانید، معمولاً به این معنی است که «در امتحانات نهایی مراقب این موضوع باشید».

برای دیدن مکانیسم کامل، ماوس را اینجا نگه دارید و تصویری ظاهر می شود یا روی این لینک کلیک کنید.

7. نتیجه گیری: کلایزن و دیکمن

در اینجا چیزی است که ما در مورد تراکم Claisen یاد گرفته ایم:

انولات های استر را می توان با آلکوکسیدها تشکیل داد و نوکلئوفیل های خوبی هستند
استرها می توانند تحت واکنش های حذف-افزودن با نوکلئوفیل ها قرار گیرند که در غیر این صورت به عنوان جایگزینی آسیل نوکلئوفیل شناخته می شود. در تراکم کلایزن، هسته دوست گروه ROC(O)CH2 است که (RO-) را جابجا می کند.
در این مورد، آلکوکسیدها می‌توانند گروه‌های خروجی کافی باشند، زیرا بازهای ضعیف‌تری نسبت به انولات‌های استری دارند.
محصول تراکم کلایزن یک استر بتا کتو است که اسید بسیار قوی‌تری (pKa = 11) نسبت به الکل‌ها (pKa = 16-17) یا استرها (pKa = 25) است.
این واکنش به حداقل یک معادل از باز نیاز دارد زیرا انولات محصول بتا-کتو استر یک باز به اندازه کافی قوی برای deprotone کردن استر اولیه نیست.
تراکم کلایزن “متقاطع” شامل انولات یک استر است که به عنوان یک نوکلئوفیل با یک استر متفاوت (در حالت ایده آل غیر قابل انولیزاسیون) واکنش می دهد و یک استر بتا کتو ایجاد می کند.
هنگامی که انولات و استر روی یک مولکول قرار می گیرند، تراکم کلایزن یک حلقه تشکیل می دهد. این کلایزن درون مولکولی به عنوان تراکم Dieckmann شناخته می شود و برای تشکیل حلقه های 5 و 6 عضوی بهترین عملکرد را دارد.
یادداشت

مقالات مرتبط

نکته 1. اگرچه اصطلاح «تراکم کلایسن» در کتاب‌های درسی مقطع کارشناسی معمولاً به واکنش یک انولات استر با استر دیگر اشاره دارد، این گوتر بود که در سال 1863 اتیل استواستات را از اتیل استات ساخت. مشارکت کلایسن در سال 1887 این بود که این فرآیند را به سایر استرها تعمیم دهد. انولات می کند. به عنوان مثال، مقاله 1887 کلایسن دارای یک انولات کتون است که با یک استر واکنش می دهد. [نگاه کنید به رجوع در زیر] کلایزن همچنین کمک قابل توجهی به درک مکانیسم کرد.

نکته 2. قانون «دومین بهترین» گروسمن برای دانستن مفید است: «ساختار رزونانس دوم اغلب کلید درک رفتار شیمیایی آن ترکیب را فراهم می‌کند» (از «هنر نوشتن مکانیسم‌های واکنش آلی معقول»، دوم ویرایش صفحه 9). بنابراین حتی اگر «بهترین» شکل رزونانس انولات دارای بار منفی بر روی اکسیژن است، «دومین بهترین» (بار منفی کربن) واکنش پذیری را تعیین می کند.

نکته 3.  هرچه پایه ضعیف‌تر باشد، گروه ترک بهتر است. [نگاه کنید به: چه چیزی یک گروه خوب را ترک می کند]. بنابراین، اگرچه ما معمولاً RO- را یک گروه خروجی بسیار بد در نظر می گیریم (پایه مزدوج اتانول، pKa 16)، هنوز هم از نظر مقدار استر انولات (پایه مزدوج یک استر، pKa 25) را شکست می دهد. ترک توانایی گروه

تبصره 4. . همچنین ممکن است تعجب کنید: اگر انولات ها هسته دوست خوبی هستند، چرا این یکی مانند انولات استر با یک استر کربونیل واکنش نشان نمی دهد؟ احتمالاً مقداری افزودن به یک استر کربونیل اتفاق می افتد، اما پس از حمله هسته دوست، میانی چهار وجهی (پایه قوی تر) به سرعت به انولات اولیه (پایه ضعیف تر) + استر باز می گردد. از آنجایی که تمام مراحل در تعادل هستند و بتا کتو استر انولات ضعیف ترین پایه در بین همه گونه های موجود در تعادل است، انولات بتا-کتو استر “سینک ترمودینامیکی” در این واکنش است.

نکته 5. در انصاف دیکمن، فراتر از مشارکت او در توسعه نسخه درون مولکولی تراکم کلایزن، او همچنین کشف مهم برگشت پذیری کلی واکنش کلایزن را انجام داد. [نگاه کنید به اینگولد، ص. 1173، برای یک حساب مفید]

برگشت پذیری واکنش اهمیت بیشتری پیدا می کند زیرا آلفا کربن به طور فزاینده ای جایگزین می شود. جالب است بدانید که Claisen در مواردی که استر بتا کتو نمی تواند آنولیزه شود، کار نمی کند. شبیه این یکی:

مشکل این نیست که کلایزن نمی تواند اتفاق بیفتد، این است که محصول نهایی می تواند واکنش معکوس داشته باشد و محصول را باز کند.

بنابراین تشکیل انولات به “محافظت” کتون در برابر حمله هسته دوست ها نه تنها از منظر ترمودینامیکی از منظر اسید-باز بلکه به محافظت در برابر حمله هسته دوست ها نیز کمک می کند.

خودت امتحان کن

1. در واکنش های تراکم کلایزن که در اینجا دیده ایم، پایه (RO-) با گروه RO روی استر یکسان است. اگر آنها متفاوت بودند چه اتفاقی می افتاد؟

2. در واکنش کلایزن متقاطع که نشان دادیم، تنها یک استر قابل انولیزاسیون بود و استر غیرقابل انولیزه بیش از حد اضافه شد. چرا از استر غیر قابل انولیزاسیون بیش از حد استفاده کنیم؟

3. اگر از دو استر قابل انولیزاسیون به مقدار مساوی استفاده کنیم چه اتفاقی می افتد؟

4. آیا می توانید راهی برای انجام موفقیت آمیز Claisen متقاطع به گونه ای که فقط یک محصول بدست آید فکر کنید؟

5. چرا کلایزن به یک معادل کامل از پایه نیاز دارد، اما آلدول در پایه کاتالیزوری است؟

6. شیمیدانی در تلاش بود تا استر بتا کتو زیر را از طریق دیکمن تشکیل دهد

متراکم شد اما ناموفق بود. چرا این تراکم دیکمن رخ نمی دهد؟

(پیشرفته) مراجع و مطالعه بیشتر

تراکم کلایزن همچنین به عنوان واکنش کلایزن-گوتر پس از اولین افرادی که در مورد این تبدیل منتشر کردند، لودویگ کلایزن و آ. گوتر، شناخته می شود.

Untersuchungen über die einbasischen Säuren
الف. گوتر
قوس. فارم. 1863، 166 (2)، 97-110
DOI: 10.1002/ardp.18631660202
گزارش اولیه واکنش که به عنوان تراکم کلایزن شناخته شد. تشکیل اتیل استواستات از اتیل استات و باز.
Ueber die Einführung von Säureradicalen در کتون
ال. کلایزن
شیمی. بر. 1887، 20 (1)، 655-657
DOI: 10.1002/cber.188702001150
این اغلب به عنوان اولین کار کلایزن در مورد این واکنش ذکر می شود، اگرچه به نظر می رسد واکنشی بین یک انولات کتون و یک استر باشد، نه بین یک انولات استر و یک استر. ببینید: https://zenodo.org/record/1425461#.X1EeLRNKh25

تراکم استواستیک استر و برخی واکنش های مرتبط
هاوزر، چارلز آر. هادسون جونیور، بوید ای.
سازمان واکنش نشان دهید. 1942، 1، 266-302
DOI: 10.1002/0471264180.or001.09
Organic Reactions که توسط بخش ACS شیمی آلی منتشر و نگهداری می‌شود، منبعی از بررسی‌های جامع در مورد تحولات مختلف در شیمی آلی است. این بررسی خاص از همان شماره اول، در سال 1942 است، و تمام نمونه های تراکم کلایزن را که تا آن زمان شناخته شده بود، پوشش می دهد. روش‌های تجربی دقیق در پایان ارائه می‌شوند. تراکم Dieckmann نوع درون مولکولی چگالش کلایزن است.
Zur Kenntniss der Ringbildung aus Kohlenstoffketten
W. Dieckmann
شیمی. بر. 1894 27 (1)، 102-103
DOI: 10.1002/cber.18940270126
اولین گزارش W. Dieckmann در مورد نوع درون مولکولی این واکنش.
Ueber cyklische β-Ketoncarbonsäureester
W. Dieckmann
فقط لیب ان شیمی. 1901، 317 (1)، 27-109
DOI: 10.1002/jlac.19013170104
تراکم کلایزن به عنوان یک مسیر آسان به سمت یک α-آلکوکسی-سینامات: سنتز اتیل (2S)-2-اتوکسی-3-(4-هیدروکسی فنیل)پروپانوات
Mats T. Linderberg، Mikael Moge، و Sivaprasad Sivadasan
تحقیق و توسعه فرآیند آلی 2004، 8 (6)، 838-845
DOI: 1021/op040006z
تحقیق و توسعه فرآیندهای آلی (“OPRD”) همچنین مکانی عالی برای جستجوی تبدیل‌های آلی قوی است، زیرا واکنش‌ها باید تمیز، پرمحصول باشند و در صورت افزایش مقیاس نیازی به دمای بسیار بالا یا پایین نداشته باشند.
آسیلاسیون استرها، کتون ها و نیتریل ها
برایان آر دیویس، پیتر جی. گارات
Synthesis 1991, 2, 795-863
DOI: 10.1016/B978-0-08-052349-1.00050-0
این بررسی هم چگالش های کلایزن و دیکمن و هم سایر شیمی های مرتبط را پوشش می دهد.
سنتز انانتیو اختصاصی کارباپنتوستاتین ها
جاناتان زی هو، رافت ام. محارب، جین هی آن، ته بو سیم، و هنری راپوپورت
مجله شیمی آلی 2003، 68 (1)، 109-114
DOI: 10.1021/jo020612x
چگالش دیکمن همچنین در سنتز آلی مدرن کاربرد دارد، زیرا می تواند به عنوان یک واکنش حلقوی (حلقه سازی) استفاده شود، همانطور که در این سنتز کامل توسط پروفسور هنری راپوپورت (UC Berkeley) دیده می شود.